[专家视角]肿瘤疫苗的发展——困难重重，生机无限

        肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗领域中备受瞩目的研究方向。PD-1抑制剂在黑色素瘤，非小细胞肺癌，胃癌等多个领域取得了进展。那么治疗性肿瘤疫苗的现状和前景如何？Dana-Farber肿瘤研究所实体瘤系的主任、哈佛医学院的Philip W. Kantoff教授对治疗性肿瘤疫苗的作用机制、发展前景等角度进行深入剖析，让我们得以窥见肿瘤疫苗在曲折中前进的发展历程。
        Sipuleucel-T 疫苗“失败”之后
        唯一一种获得FDA批准的治疗性肿瘤疫苗一直销量不佳，这把开发这种疫苗的公司拖入了破产程序中。
        其它进入III期临床试验的疫苗目前也没有获得显著的疗效。事实上，去年两家大型药品公司宣布这种曾被认为极有希望的治疗性肿瘤疫苗在花费巨大的后期临床试验中寸步难行。
        然而，研究者和开发者仍对这种潜在的治疗方式保持着谨慎的乐观态度。
        至少有10种疫苗由于前期试验的惊人效果而进入到后期临床试验中。这其中值得注意的是FDA正在审查一项关于的溶瘤细胞免疫治疗药物talimogene laherparepvec（TVEC）的申请。这种药物是用来治疗局部或有远处转移的黑色素瘤的，审查结果预计将于2015年10月27日公布。此外，FDA还承认了在转移性胰腺癌中联合使用疫苗CRS-207 和GVAX Pancreas的突破性疗法地位。在科研圈内，一种认为疫苗与其它治疗方法联合使用的效果要强于单独使用疫苗的观点激发了对肿瘤疫苗的新一轮研究。
        “Sipuleucel-T （又称Provenge）从经济学的角度上说是失败了，但它在财政上的困境并未减弱研究者对于肿瘤疫苗的兴趣，”来自哈佛医学院的Philip W. Kantoff教授如是说。
“相反，它的出现激发了更多的相关研究和临床试验，因为它是对长期存在的一个概念在现实世界中产生效力的有力证明。它是一块基石，其它的多项试验性疫苗将在它的基础上开展下一步的行动，”Kantoff说。Kantoff协助开展了sipuleucel-T的I期临床试验，促使FDA在2010年批准了sipuleucel-T作为一种针对无症状或轻微症状的去势治疗抵抗的转移性前列腺癌的单药疗法。尽管Dendreon公司对于药物投放市场十分激动，但这家公司最终没能通过这种先驱性的自体树突状细胞疫苗在经济上获益，并于2014年11月申请了自动破产。
        根据肿瘤免疫治疗协会的标准，根据采取的开发策略上的区别，目前的治疗性肿瘤疫苗可以分为四种，包括自体肿瘤细胞疫苗，多肽疫苗，树突状细胞或抗原提呈细胞疫苗和载体为基础的疫苗。
        目前，Kantoff正在帮助另一种被研究者们所关注的前列腺癌疫苗PROSTVAC进行III期临床试验。这种治疗方法是在5个月时间内进行7次注射，来激发抵抗前列腺特异性抗原（PSA）的免疫应答。初次治疗注射的是一种改良的疫苗与PSA及三种能够刺激免疫系统的分子的结合物。这三种分子分别是LFA-3, ICAM-1和B7.1。剩下的6次加强注射是将相同的PSA与免疫系统刺激剂混合在改良的禽痘疫苗中。
        目前的临床试验中试验性疫苗仅用于肿瘤对化学去势发生抵抗并已开始转移的病人，但疫苗会在患者接受化疗之前使用。
        这种肿瘤通常对于多数治疗反应很差，但PROSTVAC的前期试验取得了成功。治疗在多于一半的患者中使PSA特异性的T细胞数目翻倍，并将总生存期平均延长了8.5个月。
        “没有什么能保证III期临床试验一定能成功，但这些数据确实很有说服力，并且它们来自于单药临床试验，而在这种单药治疗中，肿瘤疫苗并不能发挥真正优势，”美国国家肿瘤研究所癌症研究中心泌尿生殖系统肿瘤部的主任James L. Gulley说到。

疫苗与其它治疗联合应用

        Gulley相信PROSTVAC及其它疫苗在与其它治疗联合使用时可能产生比单药治疗更好的效果。他还认为用来抑制免疫检测点（如PD-1和PD-L1）的药物可以与疫苗成为很好的搭档。“免疫检测点抑制剂的基本思想是通过减少自然免疫反应的障碍来增强这种反应，”Gulley说。“不幸的是，大约70%的患者在使用免疫检测点抑制剂治疗后并未获得客观缓解。我们认为这是由于他们的免疫系统从未产生攻击自身肿瘤的倾向。打个比方，加入免疫检测点抑制剂就像是把肿瘤在汽油中浸透，但其免疫系统并不能产生点燃汽油的火花。”
        “而疫苗可以产生这种火花，”Gulley继续说到。“它们能够驯化你的身体攻击这些肿瘤抗原。”
        “将它们与药物联合来抑制免疫检测点应该能在大部分患者中产生非常强大的免疫反应。现在这只是一个理论，但这个理论令人振奋，许多人已经开始尝试去验证它。”传统的疫苗依靠免疫系统本身的特性来识别和攻击与感染性疾病相关的外来抗原。真正疾病的无害标记教会免疫系统应该识别什么和怎样清除它。当真正的感染发生时，免疫能立刻清除有害物质。另一方面，治疗性肿瘤疫苗则需面对一场艰苦的战斗，因为它们要尝试让免疫系统去打败用来防止机体攻击自身的防御机制。
        举例来说，PSA是一个在机体内部自然产生的抗原。那些能够对疑似由脊髓灰质炎病毒或流感病毒产生的抗原做出应答的免疫细胞就不能识别PSA。
        简单的注射PSA或其它任何自然产生的抗原并不能克服免疫系统的这种“善意的忽略”的本性，也不能教会机体对这种自身抗原从源头上进行打击。事实上，多年的经验表明，没有一种注射能够起效。
        研究者们花费了很多年来尝试肿瘤、病毒、细菌、免疫系统刺激物和抗原的多种不同组合，之后才找到能够产生接近令人满意的免疫反应的组合。
        Gulley和他的同事花了十余年才制造出现在的PROSTVAC，它可以通过在首次注射和加强注射的间隔中把PSA变成一个普通的抗原来教会免疫系统去攻击PSA。