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[基础知识] 免疫治疗中PD1/PDL1到底需不需要联合化疗、靶向、CTLA-4?

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120365 10 Emj 发表于 2021-10-31 15:01:33 |

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前几天和小伙伴们讨论了一篇阳光小哥哥分享的优质文章“肿瘤时间发表的《免疫单药还是联合化疗》”。
针对KEYNOTE-024研究分析


每每看到这华丽震撼的OS线,我都激动万分,ICIs改写了晚期肿瘤患者的长期生存率、生存期和生存质量,它让晚期癌症成为慢性病,甚至让完全缓解和治愈成为现实,ICIs是人类医学史上重要的里程碑。
MARK全文知识点
1.“晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗中,K药是目前唯一拥有五年生存率数据的pd-1单抗”
     这波彩虹屁拍的有理有据,五年生存率确实是抗肿瘤界免疫疗效评价的天花板,也是晚期癌症最接近治愈的风向标。
2. “KEYNOTE-024 研究中患者的 5 年生存率超过30%,意味着在 PD-L1 TPS ≥ 50% 人群中,使用帕博利珠单抗一线单药治疗,约有 1/3 的患者能够持续生存超过 5 年以上。”
        一方面,说明了K药在一线高表达人群中“单药”的王者地位,之前Vv汇总分析过单K和O+Y临床数据,高表达患者中单K无论是在疗效、还是ICI毒性方面,都优于双免疫治疗。同样K+Y双免疫临床也因毒性大、没有明显获益提前终止,在有效的基础上,我们应该多做”减法“,少做"加法”。
        另一方面,KEYNOTE-024也再次验证了PDL1表达作为非小细胞肺癌PD1疗效预估生物标志物,发挥着重要的作用,锁定优势人群,让治疗更精准。3.KEYNOTE-024三年随访数据中OS率为43.7%、五年荟萃分析中OS率为31.9%。
       从KEYNOTE-024研究数据中,我们不难看出,一年的OS率高达70%,然而随着时间的推移,从三年的43.7%到五年的31.9% ,这也引发了另一个重要的思考:即使是天选之子的高表达人群,也存在使用免疫无效的患者;即使是高表达PD1/pdl1有效的患者,也可能会出现耐药。因此,pdl1表达,只能作为pd1 pdl1疗效预测的重要指标,而非绝对,同时存在很多不确定因素。
4.在 KEYNOTE-024 研究中,完成两年治疗的患者 5 年生存率高达 81%,是总体人群 31.9% 的生存率的两倍以上;同时,完成两年治疗的患者有 82% 获得肿瘤客观缓解(ORR),其中 10% 达到 CR,72% 获得 PR。
      这句话如何理解?K药坚持用两年,五年生存几率就高?不具体,方向搞错了,不如逆向考虑,哪些患者有机会完成两年治疗?答案更清晰,是“治疗有效的患者!”晚期抗肿瘤治疗是否继续原方案用药,最重要的依据是“疗效”!也就是说,治疗有效,达到PR、CR的患者,更有可能完成2年的巩固治疗,即使后续停药,也有持续缓解期,更接近“治愈”。应答出现越早,评估疗效越显著,更有可能获得长期生存。
5.免疫联合化疗相对单纯免疫治疗的近期有效率更高,但是近期有效率的提高并没有带来 3 年生存率的提高,说明化疗的贡献主要在近期疗效,而免疫治疗在真正延长生存曲线上做出了更多的贡献。
       免疫到底需不需要联合治疗?并不能一概而论,在精准医学时代需要更多的biomarkers指导治疗方案。
      我们已知的并得到临床公认的指标如:pdl1表达、TMB、MSI-H/dMMR。以及新兴的TIL浸润、RCCEP、LAG-3、正负性相关基因检测、都可以辅助指导是否需要联合治疗。有明确的获益提示,单药免疫仍然是低毒性、高质量长期生存的最优方案。
这里小v再总结几点:
1.有明确免疫获益患者,长期生存率并不受“是否联合治疗”影响,也就是说,效果好的,联不联合都效果好,活得久甚至是达到cr。非小细胞肺癌,高表达驱动基因阴性,单药pd1还是最优选择,有了明确的biomaker,可以精准选择大概率单药获益的患者,即不需要过度联合化疗,也不需要ctla-4/白介素系列的加持,“免疫正常化”无需过度增强。
2.有很多免疫单药/联合无效的患者总是纠结要不要放弃pd1/pdl1这根救命稻草,因为这可能是近十年来最接近治愈的晚期抗肿瘤治疗方案,小v这里还是想语重心长的说富贵稳中求,保存实力比啥都重要,近些年来的研究证实pdl1只是众多免疫逃逸通路的一个靶点而已,而像这样的靶点还有很多,也在研究中,如果你这条路走不通,可能是因为方向错了,不如保存实力,等待医学进步研发改造新的方案,不要把药物用”弹尽粮绝“,同时,ici副作用的果子也不是太好吃,固执用药还会增加更多的死亡风险。你看KEYNOTE-024研究中,即使是一线化疗,也有16%的生存率,多给自己一些选择机会,不是更好?
图片

3.CR到底好不好?CR当然好,无论是KEYNOTE-024、KEYNOTE-001还是CA209系列、CHECKMATE-227,这些长期生存的大数据都可以提示,ICI疗效与长期生存具有统计学关联,且明显相关。在NATURE REVIEWS CANCER期刊中也曾大篇幅分析报道过,早期O\K临床研究长期观察中,达到cr患者即使巩固治疗后选择停药,5年后保持完全缓解率高达90%,难点在于"CR的评估",RECIST定义的CR在非小细胞肺癌中很少见,目前对CR的标准还存在很多争议,没有统一。但这种疗效是可遇不可求的,并非一味的在治疗方案上做“+”号,为了追求cr而导致过度治疗,KEYNOTE-189已经给了我们答案,联合化疗带来的是短期获益

4.联合化疗方案,在短期内快速降低了肿瘤负荷,提高疗效,起到了协同作用,但是长期的化疗对人体的免疫系统有抑制作用,长期的放化疗会影响淋巴细胞和免疫微环境,治疗所产生的毒性甚至会导致淋巴细胞的耗竭,史协同作用由有利转向阻碍。因此联合治疗的剂量、组合方案、以及“去化疗”的时机,是联合治疗方案的关键!。
5.以上说的主要是非小细胞肺癌,不同癌症不同分期治疗方案的选择是存在很大差异的,这里说一下小细胞肺癌,小细胞肺癌pDL1,mtmb表达的预测作用并不明确,有免疫荒漠之称的小细胞肺癌对免疫反应较差的原因也完全不明确,然而,晚期小细胞肺癌首次治疗疗效与患者生存期明显相关,受益人人群不能精准锁定,因此小细胞还是考虑首次联合。
最后还要唠叨几句,多考虑考虑患者的选择和感受,晚期肿瘤患者的生存质量同样中要。

10条精彩回复,最后回复于 3 天前

免疫8种药,对非小细胞腺癌,哪种比较好?国产的比进口的效果差多少?可以不做测试直接上免疫吗?

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版主,现在还有群进吗?

                               
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Emj  版主 发表于 2021-11-29 17:48:56 来自与癌共舞手机频道 | 显示全部楼层
Zhiyu 发表于 2021-11-04 19:04
版主,现在还有群进吗?

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请教大家,免疫联合白紫/免疫联合安罗,这两种方案在选择的时候考虑哪些因素,应如何选择?

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博主,父亲目前奥希替尼耐药,医生有建议化疗可能联合免疫下一步治疗,可是我们基因检测数据不好,您帮我看下提个意见可以吗?谢谢啦
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我加不到7群里,怎么加

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这篇讨论的主要还是针对一线治疗对吗?而对于已多线治疗的egfr驱动基因阳性患者而言,ABCP四药联合更优?如果患者能耐受的话?

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Emj  版主 发表于 2021-12-27 14:25:32 来自与癌共舞手机频道 | 显示全部楼层
六六93 发表于 2021-12-25 22:39
这篇讨论的主要还是针对一线治疗对吗?而对于已多线治疗的egfr驱动基因阳性患者而言,ABCP四药联合更优?如果患者能耐受的话?

提egfr了吗

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