幽门螺杆菌可影响NSCLC免疫治疗疗效

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）是一种革兰氏阴性菌，主要存在于胃幽门部位，是引起胃上皮化生和胃癌最重要的病原微生物，全球人口感染率从发达国家至发展中国家约30%-90%不等，我国人口Hp感染率约为50%。

. L6 ^. B! h) n& ^) X- s% q

以往对患者和动物模型进行的研究发现，Hp感染与系统免疫性疾病，如哮喘、狼疮和炎症性肠病等呈负相关，也就是说，Hp的感染在一定程度抑制了这些免疫性疾病的严重程度。这种情况的出现受到研究人员的关注，人体作为一个整体，其抗炎和抑炎作用维持精妙的平衡，免疫性疾病的发生是由于机体的免疫调节失去平衡,机体进行过度的免疫应答而引起的疾病，Hp可能通过抑制免疫反应减轻这种不平衡的全身免疫反应。Hp能够操纵被感染者的组织建立免疫抑制微环境来导致炎症长期存在，形成慢性感染。

4 `; \$ F4 c- q

Hp感染可以抑制负责免疫应答的T细胞、树突状细胞和巨噬细胞等免疫炎性细胞的功能，并促进炎性抑制细胞的产生，而T细胞、树突状细胞等具有杀伤肿瘤细胞的作用，在机体抗肿瘤免疫中具有举足轻重的地位，更值得一提的是，PD-1/PD-L1抑制剂的核心是增强T细胞免疫功能。

: t7 R% ?: \' v' V1 d

Hp对大量肿瘤相关免疫细胞的抑制作用促使我们考虑，Hp能否是肿瘤免疫治疗的绊脚石？

7 Q' m0 g3 v5 ^/ s' g8 E5 x# N6 t( M

《GUT》7月份刊登了来自瑞士的一项研究为我们的问题提供了一个初步的答案。

Hp感染在小鼠模型中

降低免疫治疗的有效性

! S$ J7 c% g/ Y, T% D0 b

为了检验Hp感染对免疫治疗是否有影响，研究人员构建出结肠腺癌小鼠模型，并分为Hp感染组和Hp未感染组。对小鼠注射CTLA4/PD-L1抑制剂治疗，结果显示与注射安慰剂相比，CTLA4/PD-L1抑制剂使小鼠肿瘤体积缩小，但Hp感染组小鼠的肿瘤体积缩小程度低于Hp未感染组的小鼠，这表明感染Hp的小鼠对免疫治疗的反应性较低。为了进一步验证这一结果，研究人员又构建了黑色素瘤小鼠模型，对其进行免疫治疗，同样发现Hp感染组小鼠经免疫治疗后其肿瘤体积显著大于Hp未感染组小鼠。由此可见，感染Hp的小鼠对CTLA4/PD-L1免疫抑制治疗反应性较低。

Hp感染危害肿瘤的特异性免疫

癌症免疫治疗依赖于激发肿瘤特异性免疫反应从而杀伤肿瘤细胞，研究人员进一步评估Hp感染是否能够危及特异性免疫反应的发生。对患有黑色素瘤的小鼠进行研究，未接受免疫治疗前，Hp感染和未感染小鼠的免疫细胞在血液和肿瘤组织等部位并没有数量和功能的显著差异；然而在进行免疫治疗后发现，Hp感染小鼠的淋巴组织中肿瘤特异性的T细胞数量以及激活状态均低于Hp未感染的小鼠。与未感染Hp的小鼠相比，Hp感染小鼠接受免疫治疗后体内产生的负责杀死肿瘤细胞的T细胞增殖能力和T细胞的杀伤活性降低。此外，树突状细胞作为激活T细胞最重要的肿瘤抗原呈递细胞，理应在肿瘤发生时第一时间迅速作出反应，然而在Hp感染小鼠体内却活化缺陷，导致其不能有效激活T细胞进行肿瘤杀伤功能。因此推测Hp感染可能通过抑制树突状细胞的激活过程而抑制肿瘤免疫。以上数据表明，免疫治疗引发的肿瘤特异性免疫功能在Hp感染的小鼠中降低。

Hp感染与非小细胞肺癌患者抗

PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效降低有关

对两个独立的接受抗PD-1/PD-L1治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行回顾性队列分析，来评估Hp血清学抗体阳性的患者与肿瘤免疫治疗有效性之间的关系。一般来说，Hp感染半年以上可在血液中检测到抗体，也就是血清学抗体阳性。来自法国的60名NSCLC患者的第一个队列中，18名患者的血清中检测到Hp抗体阳性；第二个队列来自加拿大的29名NSCLC患者中，8人的血清中检测到Hp抗体。来自法国的队列中，Hp血清阳性的患者中位生存时间仅为6.7个月，而阴性患者的中位生存期为15.4个月，具有显著性的差异。在第二个队列中，Hp血清阳性的患者无进展生存期和总生存期均比Hp血清学阴性患者降低，阳性患者的总生存期为9.3个月，而阴性患者的总生存期为21.7个月，差异显著。对部分患者进行分析发现Hp感染患者肿瘤组织免疫细胞数量减少以及免疫活性降低。总之，从这两个接受了抗PD-1/PD-L1治疗的研究中获得的数据清楚地表明，Hp血清抗体阳性与NSCLC患者免疫治疗的有效性降低相关。

9 X* `  |/ H# w* h

既然 Hp感染能够降低抗肿瘤免疫治疗的有效性，那么我们通过抗生素治疗根除Hp感染是否会提高疗效呢？

: Z( K5 j4 ^6 r

研究人员对这个问题同样进行了研究，他们在Hp感染小鼠6周龄时应用抗生素治疗1个月后，再移植结肠腺癌和黑色素瘤细胞并进行免疫治疗，结果却发现尽管已经进行了抗感染治疗，Hp感染小鼠肿瘤体积仍然高于未Hp感染的小鼠。抗生素给药并不能够显著挽救Hp感染小鼠免疫治疗的疗效。这种情况可能是由于抗生素虽然能够清除Hp，但是却不能抹去Hp感染留给免疫系统的“记忆”以及“后遗症”。连同之前已知的抗生素给药对癌症的免疫疗法具有不利影响，因此，对Hp感染的肿瘤患者给予抗生素治疗来期待提高患者免疫治疗的疗效，这种方式很可能取得适得其反的不良结果。

9 f/ R) _, {1 J. x

结语

, \  r( b) I! k% C4 t

综上所述，《GUT》的这篇研究揭示Hp感染对肿瘤特异性免疫的抑制作用，与患有NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂的免疫治疗疗效降低有关。这项研究具有重要的临床潜在意义。进行Hp血清学检测可能会成为预测NSCLC患者免疫抑制治疗疗效强有力的手段。未来还需要更多临床研究对Hp与NSCLC甚至其他类型的肿瘤患者的免疫治疗进行分析，Hp血清学检测有望成为癌症免疫治疗背景下对患者进行个体化治疗的有力工具。

' W; |4 a+ z  \3 v9 u1 u) o
( ~  I9 e: n! s3 h