ESMO2021 | ALK抑制剂布加替尼的最新研究进展

作者：张潇潇

布加替尼（Brigatinib，也称布格替尼、布吉他滨、 AP26113），作为二代ALK-TKI已经通过FDA批准治疗ALK阳性克唑替尼耐药或进展的转移NSCLC，以及一线单药治疗ALK阳性晚期NSCLC患者。布加替尼对脑转移患者和一代克唑替尼耐药患者的治疗效果，在2019年、2020年的EMSO会议上都有数据报道，而今年的ESMO上布加替尼也没有缺席。

ALK阳性NSCLC患者应用克唑替尼与布加替尼的对比：ALTA-1L最终数据

在之前ALTA-1L（NCT02737501）的中期分析中，BIRC评估布加替尼（BRG)的PFS为32个月，优于克唑替尼(CRZ)的24个月。本次ESMO对ALTA-1L的最终结果做出报道。

方法

275例晚期未接受过靶向药治疗的ALK阳性NSCLC患者，区分基线脑转移和既往化疗患者。按比例随机分配，137例患者接受每天一次180mg布加替尼治疗（从90mg开始，7天内到达180mg），138例患者接受每天两次250mg克唑替尼治疗。

其中布加替尼组的中位年龄58岁，克唑替尼组60岁；布加替尼组中位随访时间40.4个月，克唑替尼组15.2个月；布加替尼组中26%的患者接受过化疗，29%的患者基线脑转移；克唑替尼组27%的患者接受过化疗，30%脑转移；克唑替尼组患者进入进展期后接受布加替尼治疗。

主要终点

BIRC评估的PFS（RECIST v1.1）。

次要终点有经证实的iORR、BIRC评估的iPFS、OS、安全性和生活质量。

结果

截至2021年1月29日（最后一次接触患者），共发生166（73/93）例PFS事件。—BIRC评估：PFS HR为0.48（95%CI：0.35-0.66，P<0.0001）；布加替尼 mPFS为24.0个月（95%Cl：18.4-43.2），而克唑替尼为11.1个月（95%Cl：9.1-13.0）；3年生存率（BRG/CRZ）43%/19%。

—研究者评估：PFS HR为0.43（95%Cl：0.31-0.58，mPFS 30.8 vs 9.2个月）。

mDoR（BIRC）为33/14个月。两组均未达到中位OS（不良事件BRG/CRZ:41/51；HR:0.81[95%CI:0.53-1.22]；P=0.3311）；3年生存率为71%/68%。在有基线脑转移的患者中，OS HR为0.43（95%CI:0.21-0.89）；在没有基线脑转移的患者中，1.16（0.69-1.93）。

不良反应

最常见的3级及以上治疗期间不良事件：

• BRG：CPK肌酸磷酸激酶（26%）和脂肪酶（15%）升高，高血压（14%）；
• CRZ：ALT谷丙转氨酶升高（10%），脂肪酶升高（8%），AST谷草转氨酶升高（7%）。
  
  

任何级别的间质性肺疾病ILD/肺炎（BRG/CRZ）：4.4%/2.2%；因不良事件而停药：13.2%/8.8%。

pt报告的全球健康状况/生活质量恶化的中位时间为（BRG/CRZ）：26.7/8.3个月；HR:0.69（95%CI:0.49-0.98）

结论

在初治患者中，布加替尼显示了持久的总体疗效和颅内疗效，且在治疗持续时间长的基础上保持了可控的耐受性。

BrigALK2研究：一项多中心真实世界研究，评估布加替尼治疗预治疗过的ALK阳性晚期的NSCLC

这是一项来自法国的布加替尼疗效的回顾性研究，以更长的随访时间对ESMO2020上1392P内容的的更新，主要是用于经克唑替尼预治疗后的晚期NSCLC一线治疗。

方法

共纳入183例患者，中位年龄60±12.7岁，78.3%的患者从不吸烟。前线治疗次数中位数为3±1.3，其中ALK-TKI治疗为2±0.5。68.1%的患者状态评分0~1，55.6%的患者有3处以上的远端转移。

主要终点

研究者评估的无进展生存期（invPFS）

结果

中位随访40.5个月（95%Cl：38.4-42.4），中位PFS7.4个月（95%Cl：5.9-9.6）。

布加替尼开始治疗的中位OS为20.3个月(95%Cl：15.6-27.6)。对于在布加替尼之前接受1(n=23)、2(n=146)或3(n =14)次ALK-TKI治疗的患者，治疗的中位持续时间分别为13.8 (95%CI 3.8-26.4)、7.4 (95%CI 5.6-9.9)和4.9 (95%CI 1.7-9.3)个月，并且从布加替尼开始的中位OS分别为24.3 (95%CI 9.7-NR)、20.3(95% CI 16.3-28.7)、18.1（95%Cl 3.3-34.5）个月。

92例(50%)患者接受了至少1次在布加替尼之后的治疗，其中68例(73.9%)患者接受了劳拉替尼治疗。51例(75%)患者在使用布加替尼后立即接受治疗，12例(17.6%)患者在1次后续治疗后接受治疗，5例(7.4%)患者在至少2次后续治疗后接受治疗。

后续治疗的中位随访时间为29.9 (25.7-33.1)个月，劳拉替尼治疗的中位持续时间为5.3 (95% CI 3.6-7.6)个月，从劳拉替尼开始治疗的中位OS为14.1 (95%CI 10.3-19.2)个月。

结论

分析证实了布加替尼在大量预治疗的ALK阳性NSCLC患者中的有效性，以及布加替尼治疗的后续活性。

接受布加替尼治疗的ALK+非小细胞肺癌患者中后续酪氨酸激酶抑制剂的治疗顺序和持续时间

间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）非小细胞肺癌的二代靶向治疗中，肿瘤产生耐药性需要后续治疗。通过真实世界研究有助于了解布加替尼在ALK-TKI后续治疗的持续时间。

方法

在IQVIA数据库中识别出2017年4月1日至2020年9月30日期间对布加替尼（索引日期；ID）的需求＞1的成年人，患者ID保留12个月的数据，并一直随访到可用数据结束，Kaplan-Meier法估算布加替尼和随后的ALK-TKI的停药时间（TTD）。

共纳入413例布加替尼患者（中位年龄：57.9岁；58.4%为女性；中位随访8.4个月）。在开始布加替尼治疗之前，195名患者接受了一线克唑替尼治疗，其中133名患者接受了克唑替尼治疗和随后的阿来替尼和/或色瑞替尼治疗，62名患者仅服用克唑替尼。99名患者仅服用阿来替尼，80名患者未统计到使用ALK-TKI。

结果

在随访期间，167名（40.4%）患者停用布加替尼或改用另一种ALK-TKI。布加替尼 TTD的中位数（95%CI）为10.3（8.2-15.0）个月。在停药的患者中，100名（59.9%）接受了后续ALK TKIs治疗。劳拉替尼是最常见的下一个ALK-TKI（57.0%），其次是布加替尼再治疗（16.0%）、阿来替尼（13.0%）、色瑞替尼（10.0%）和克唑替尼（4.0%）。

所有布加替尼后续的ALK-TKI 停药时间的中位数（95%CI）为7.2（3.9-13.8）个月。

在先用克唑替尼，然后用布加替尼的患者中，布加替尼后续ALK-TKI的TTD中位数（95%CI）为6.7（3.7-22.2）个月。

在停止服用布加替尼后接受劳拉替尼的患者中，劳拉替尼TTD的中位数（95%CI）为8.0（3.9-未结束）个月。

结论

通过这些数据结果推测，布加替尼对患者具有持久的临床疗效。在停药后，后续TKIs治疗中仍能为患者带来益处 。

总结

通过2021ESMO大会中提到的上述有关布加替尼的研究，对于布加替尼对于ALK阳性NSCLC的初治疗效、克唑替尼等一代药耐药后疗效、以及停药后的后续长效收益有了一定的认识。

布加替尼今年已经在中国递交了新药上市申请，最快预计在年底能与广大患友正式见面。