N-803加卡介苗治疗卡介苗无反应性膀胱癌具有临床意义

在卡介苗（BCG）中添加IL15RaFc超强激动剂N-803（Anktiva）可分别延长BCG无反应非肌肉浸润性膀胱癌原位癌（CIS）和乳头状组织学患者的完全应答（CRs）和无病生存期（DFS），根据2022年AUA年会上提交的第2/3期QUILT-3.032试验（NCT03022825[1]）的结果。

CIS患者平均随访23.9个月，CR率为71%（95%CI，60.1%-80.5%）。12个月和24个月的CR率分别为60%（95%CI，45%-72%）和52%（95%CI，40%-65%）。

乳头状病变患者（n=77）的中位随访时间为20.7个月，中位DFS为23.6个月。12个月、18个月和24个月的无病生存率分别为57%（95%可信区间44%-68%）、53%和48%（95%可信区间34%-60%）。

“在动物模型中，卡介苗加IL15的组合进一步增强了T细胞和NK细胞的反应，并产生记忆性T细胞，为此，我们设计了2/3期QUILT-3.032研究，”该研究的主要作者、加州大学洛杉矶分校泌尿学副教授、医学博士、MSHS卡里姆·查米在报告中说。

试验介绍

QUILT-3.032招募了在接受足够的卡介苗治疗后12个月内，既往确诊的卡介苗无反应性，并伴有持续性或复发性CIS，伴有或不伴有复发性Ta/T1疾病的患者。

该人群被分为两组：CIS组（n=83；A组）和乳头状组织学组（n=77；B组）。

在该研究中，患者每周接受50mg膀胱内卡介苗加400µg N-803，共6个周期，然后对达到CR长达两年的患者进行6个周期的维持治疗，并可选择延长治疗。未达到CR但有反应的患者允许接受另外6个周期的联合再诱导。

主要终点为任何时间的CR；次要终点包括CR持续时间、避免膀胱切除术和膀胱切除时间。安全终点包括严重不良反应（AE）和免疫不良反应。

关于基线人口统计学，队列A的中位年龄为72.8岁，队列B的中位年龄为71.7岁。队列A（87%和84%）和队列B（74%和74%）的大多数患者为男性，年龄在65岁以上。A组和B组的大多数患者的ECOG评分分别为0（82%和77%），其次是1（18%和17%）和2（0%和6%）。这两个队列中膀胱肿瘤经尿道切除术的平均次数均为4次。

就疾病类型而言，队列A中的大多数患者有CIS（70%），其次是CIS/Ta（19%）、CIS/T1（11%）、高级Ta（0%）、T1（0%）和Ta/T1（0%）。在B组中，大多数患者有T1（44%），其次是高级别Ta（43%）、CIS/T1（5%）、Ta/T1（4%）、CIS/Ta（1%）和CIS（1%）疾病。

A组和B组的卡介苗平均剂量分别为16.6和12.3。

效果

队列A的其他疗效研究结果表明，中位缓解期（DOR）为24.1个月（95%可信区间，9.9–未达到）。DOR至少为12、18和24个月的患者百分比分别为62%（95%CI，48.0%-73.5%）、55%（95%CI，40.1%-67.3%）和52%（95%CI，37.0%-64.9%）。

在队列A中，应答者的膀胱切除率为7%，总体为15%。

膀胱癌特异性无进展生存率12、18和24个月分别为92%（95%CI，83.4%-96.4%）、91%（95%CI，81.2%-95.4%）和91%（95%CI，81.2%-95.4%），膀胱癌特异性总生存率为100%。

关于B组的疗效，95%的患者（n=73）避免了根治性膀胱切除术，符合该组的次要终点。

值得注意的是，这两个队列中的所有亚组均保留了联合用药的疗效。

安全性及不良反应

关于安全性，两组患者对联合用药的耐受性良好。1级和2级治疗相关不良事件（TRAE）包括排尿困难（22%）、花粉尿（19%）、血尿（18%）、疲劳（16%）、尿急（12%）、寒战（7%）、膀胱痉挛（6%）、发热（5%）、尿路感染（5%）、非感染性膀胱炎（4%）、夜尿症（3%）、腹泻（3%）、恶心（2%）、细菌检测阳性（2%）、膀胱炎（2%）、流感样疾病（2%）和尿路疼痛（2%）。

发生在不到1%患者中的3级TRAE包括关节痛、菌血症、排尿困难、脑病、大肠杆菌菌血症、血尿、肌痛、肢体疼痛、花粉尿、败血症、尿路感染和尿流减少。

未报告4级或5级TRAE。

严重TRAEs的发生率为1%，没有免疫相关的不良事件，只有3%的患者因治疗而停药。

值得注意的是，N-803的活性局限于膀胱，在药代动力学分析中没有全身IL-15水平。

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[1] 这是一项II/III期、开放标签、单臂、多中心研究，仅对卡介苗无反应的高级别非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）患者进行卡介苗加N-803或N-803膀胱内注射。本研究中接受治疗的所有患者将通过膀胱导尿管接受卡介苗加N-803或N-803治疗，每周仅接受一次，连续6周（初始诱导治疗期）。在第一次疾病评估后，符合条件的患者将在第3个月接受为期3周的维持课程或为期6周的再诱导课程（第二个治疗期）。符合条件的患者将在第三个治疗期的第6、9、12和18个月继续接受维持治疗。符合条件的患者可以选择在第四个治疗期的24个月、30个月和36个月接受维持治疗。研究持续时间为60个月。