图卡替尼联合曲妥珠单抗在HER2+转移性大肠癌中诱导阳性结果

根据MOUNTAINEER二期试验（NCT03043313[1]）的顶级数据结果，图卡替尼（Tukysa）和曲妥珠单抗（Herceptin）的联合治疗对先前治疗的HER2阳性转移性结直肠癌（CRC）患者产生了有希望的疗效。

数据显示，根据盲法独立中心评价（BICR），图卡替尼联合曲妥珠单抗的确诊客观缓解率（ORR）为38.1%（95%CI，27.7%~49.3%）。此外，该组合产生的平均反应持续时间（DOR）为12.4个月（95%可信区间，8.5-20.5）。

Seagen公司计划根据MOUNTAINEER的调查结果向FDA提交一份补充新药申请。

Seagen临时首席执行官兼首席医疗官Roger Dansey博士表示：“HER2阳性的转移性大肠癌患者对新疗法的需求尚未得到满足。我们对这种图卡替尼组合的潜力感到兴奋，因为它具有出色的抗肿瘤活性、持久的反应和可耐受的安全性。”他在新闻稿中声明“基于这些数据的优势，我们计划与FDA进行监管讨论，以提交图卡替尼的补充新药申请。”

大约3%-5%的转移性大肠癌患者存在HER2过度表达，目前还没有FDA批准的针对大肠癌中HER2的治疗方法。此前，在2020年4月，FDA批准图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨（希罗达）用于治疗不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌，包括脑转移患者，在转移环境中至少采用1种基于抗HER2的方案。批准是基于2期HER2CLIMB试验（NCT02614794[2]）的结果。

MOUNTAINEER是一项多中心、开放性试验，评估了在先前的标准护理治疗后，图卡替尼联合或不联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移或无法切除的CRC患者。

为了符合试验条件，患者必须年满18岁，有组织学和/或细胞学记录的转移性和/或不可切除的结肠或直肠腺癌，加上可根据RECIST v1.1标准评估的影像学可测量疾病。其他关键纳入标准为HER2阳性疾病；最后一次全身治疗后无法切除或转移性结直肠癌的进展；原发性或转移性肿瘤组织中的RAS野生型疾病；ECOG评分2或更低；预期寿命超过3个月；以及充分的血液学、肝、肾、凝血和心脏功能。

主要排除标准包括以前使用抗HER2治疗；在研究治疗的第一次剂量后的3周内，进行任何全身抗癌治疗；有临床意义的心肺疾病；已知的心肌梗死、不稳定型心绞痛、心脏或其他血管支架植入术、血管成形术或心脏手术，首次接受6个月的研究治疗；以及在入组前28天内进行重大外科手术、开放性活检或严重损伤。

如果患者在之前的抗癌治疗中仍有不良反应，但尚未达到1级或以下，则不允许患者登记，但达到2级或以下的脱发、神经病变、贫血和中性粒细胞绝对计数下降除外。值得注意的是，对于先前接受抗癌治疗的充血性心力衰竭患者，不良反应（AE）在发生时必须为1级或更低，并且必须在试验注册之前完全消除。

在试验的第一部分，患者被纳入队列A，并接受图卡替尼加曲妥珠单抗治疗。在试验的第二部分，患者被随机分为B组接受联合治疗，或C组接受单独的图卡替尼治疗。值得注意的是，C组中对治疗无反应的患者被允许接受图卡替尼加曲妥珠单抗治疗。

在队列A中，患者每天两次口服图卡替尼，并在每21天周期的第1天静脉注射曲妥珠单抗。随机化后，队列B遵循相同的给药方案，队列C中的患者每天口服两次图卡替尼。

根据BICR及RECIST v1.1标准，试验的主要终点被确认为ORR。根据BICR，次要终点包括治疗12周时的ORR和符合RECIST V1.1标准的DOR。无进展生存率和总生存率也是次要终点，从A组和B组收集数据。其他次要目标是不良事件的发生率、剂量调整和实验室异常。

关于HER2CLIMB的安全性，26%接受tucatinib治疗的患者发生严重不良事件，包括腹泻（4%）、呕吐（2.5%）、恶心（2%）、腹痛（2%）和癫痫（2%）。在接受图卡替尼治疗的患者中，有2%发生致命性不良事件，包括猝死、败血症、脱水和心源性休克。接受图卡替尼治疗的患者最常见的不良反应包括腹泻、掌底红细胞感觉异常、恶心、疲劳、肝毒性、呕吐、口炎、食欲下降、腹痛、头痛、贫血和皮疹，所有这些都发生在至少20%的患者身上。

在接受图卡替尼治疗的患者中，有6%的患者因不良事件而中断治疗，包括肝毒性（1.5%）和腹泻（1%）。此外，21%服用图卡替尼的患者出现了导致剂量减少的不良事件，包括肝毒性（8%）和腹泻（6%）。

MOUNTAINEER的完整数据将于6月29日至7月2日在西班牙巴塞罗那举行的2022年ESMO胃肠道癌症世界大会上公布。

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[1] 这项试验研究了与曲妥珠单抗合用和单独使用时，药物图卡替尼的疗效。本试验的参与者具有HER2阳性（HER2+）转移性结直肠癌（mCRC）。'“转移性”意味着癌症已经扩散到身体的其他部位。

在本研究的第一部分中，参与者被纳入队列A，同时接受图卡替尼和曲妥珠单抗治疗。在本研究的第二部分中，参与者被随机分配到队列B或队列C。队列B中的参与者将接受图卡替尼和曲妥珠单抗。队列C的参与者将接受图卡替尼。队列C中对治疗无反应的参与者可以选择接受图卡替尼加曲妥珠单抗治疗。

[2] 这项研究是为了观察图卡替尼是否比安慰剂更有效地帮助患有一种称为HER2阳性乳腺癌的特定类型乳腺癌患者。本研究中的乳腺癌要么是转移性的（扩散到身体其他部位），要么不能通过手术完全切除。所有参与研究的患者将服用卡培他滨和曲妥珠单抗，这两种药物通常用于治疗这种癌症。

本研究分为两个部分。研究的第一部分已经完成。患者被随机分配接受图卡替尼或安慰剂（一种不含药物的药丸）。由于这一部分是“盲法”的，患者和他们的医生都不知道患者是服用了图卡替尼还是安慰剂。

该研究的第二部分称为无盲阶段。在这部分研究中，参与者和他们的医生知道正在服用哪些药物。曾经服用或目前正在服用安慰剂的参与者可以开始服用图卡替尼。

每个治疗周期持续21天。患者将每天吞服两次图卡替尼药丸。在每个周期的前两周，他们将每天吞服两次卡培他滨药片。患者将在每个周期的第一天从研究现场工作人员处接受曲妥珠单抗注射。