临床招募|D-1553招募KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤

受试者招募(1)

项目介绍

一项旨在评估D-1553在晚期或转移性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的1/2期、开放研究。

主要目的：

I期：评估D-1553在KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性实体瘤受试者中的安全性和耐受性；

II期：评估D-1553在KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC受试者中的客观缓解率（ORR）。

D-1553介绍

D-1553是一种具有生物活性的KRAS G12C口服抑制剂，可以选择性、且不可逆地结合KRAS G12C突变蛋白，使其处于失活状态。

2022年AACR会议报道，D-1553在晚期或转移性实体瘤ORR为40.4%，DCR为90.4%；2022年WCLC会议报告D-1553在晚期和转移性NSCLC患者ORR达37.8%，DCR达91.9%，对脑转移患者也具有一定的疗效。作为针对 KRAS G12C 突变的中国自主创新药，D-1553是首个获得国家药监局药品审评中心（CDE）突破性治疗药物认定的口服KRAS G12C抑制剂。

主要入选标准

1.在签署知情同意书时年龄18岁及以上的男性或女性受试者。
2.受试者必须愿意并且能够遵守所有的计划访视、治疗、实验室检查并能够口服药物和接受研究的其他要求。
3.具有组织学或细胞学证实的局部晚期、不可切除和/或转移性实体瘤的受试者。
4.受试者在肿瘤组织、血液、胸腔积液或其他含有癌细胞或DNA的样本中证实KRAS G12C突变阳性。
5.对受试者的肿瘤类型要求如下：

   1a期（剂量递增组）：局部晚期或转移性实体瘤，并且该受试者无法获得标准治疗，或者现有标准治疗难治或不耐受；

   1b期（剂量扩展组）：局部晚期或转移性NSCLC，并且该受试者无法获得标准治疗，或者现有标准治疗难治或不耐受。

   2期（NSCLC）：局部晚期或转移性NSCLC，既往经抗PD-(L)1治疗和/或化疗后疾病进展。受试者既往针对NSCLC的全身治疗不能超过3线。

   2期（其他实体瘤）：晚期或转移性实体瘤，无标准治疗，或者对现有标准治疗难治或不耐受。

6.根据RECIST v1.1具有可测量病灶的受试者。
7.受试者须满足美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。
8.足够的脏器功能。
9.有生育潜力的女性必须同意从签署ICF至参加研究的整个过程直至最后一次研究药物给药后120天内禁欲或采取有效的避孕方法。
10.男性受试者必须同意禁欲、或已进行绝育手术、或同意从签署ICF至参加研究的整个过程直至最后一次研究药物给药后120天内使用有效的避孕方法。

主要排除标准

1.受试者在以下时间窗内曾接受过抗癌药或试验药物治疗：

   a. 既往任何时间曾接受针对KRASG12C突变的抑制剂。

   b. 在本研究首次给药前14天或3个半衰期内（以较短者为准）的任何抗癌疗法（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等）或任何其他试验性药物治疗。

2.其它具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如EGFR、ALK和ROS1）的NSCLC。
3.患有不稳定或进行性中枢神经系统（CNS）转移的受试者。

4.心血管系统符合任一情况：

   a) 纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级II级及以上的充血性心力衰竭；

   b) 需要药物治疗的严重心律失常；

   c) 首次给药前6个月内发生过急性心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、冠脉或外周动脉搭桥术；

   d) 左心室射血分数（LVEF）＜50%；

   e) 受试者静息时的经Fridericia公式（QTcF）校正的QT间期延长，三次心电图（ECG）测量的平均QTc间期大于470 ms，或存在尖端扭转型室性心动过速的危险因素，如经研究者判断有临床意义的低钾血症、长QT综合征家族史或家族性心律失常史（如预激综合征）；

   f) 未能有效控制的高血压（定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）；

5.入组前6个月内患有中风或其他严重脑血管疾病的受试者；
6.间质性肺疾病或任何活动性全身感染的受试者，包括但不限于严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染；
7.已知胃肠（GI）功能受损或患有可能会显著影响口服药物的吸收或代谢的GI疾病；
8.既往抗癌治疗的毒性未消退，其定义为毒性（脱发、色素沉着除外）尚未消退至≤ 1级（NCI CTCAE v5.0版，对于周围神经毒性尚未消退至≤ 2级）；
9.受试者在本研究给药前4周内进行了大手术，或在本研究给药前2周内接受了最后一次姑息性放疗；
10.已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史和/或获得性免疫缺陷综合症的受试者；
11.慢性乙型肝炎活动期或活动性丙型肝炎受试者；

12.受试者当前正在接受或计划接受；

   a. 已知是治疗指数较窄的CYP3A4底物的药物，

   b. 已知是CYP3A4的强诱导剂或强抑制剂的药物，

   c. 已知是P-糖蛋白强抑制剂的药物，

   d. 已知具有延长QTc间期风险的药物。

13.怀孕或哺乳的受试者；
14.入组前5年内患有其他恶性肿瘤，已治愈的皮肤基底细胞癌或原位癌（例如皮肤原位癌、乳腺原位癌、宫颈原位癌）除外；
15.严重的神经精神心理疾病或有药物滥用史或有严重酗酒史；
16.研究者认为会对受试者安全构成风险或干扰临床研究的用药和评估的其他任何显著的临床异常或疾病。

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