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摘要, T2 K7 T+ t" r9 i+ T# T! b
) y" p/ J- G( A0 m激素受体阳性（HR+）乳腺癌是依赖雌激素的，而卵巢就是产生雌激素的主要器官。对于绝经前但复发风险高的早期HR+乳腺癌患者，手术后抑制卵巢功能加上内分泌治疗可以显著降低复发风险。
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最近发表的ASTRRA研究的8年随访结果显示绝经前高复发风险HR+乳腺癌患者手术后在他莫昔芬治疗基础上添加卵巢抑制药物戈舍瑞林（俗称的肚皮针）可将8年复发率降低5.2%，此外戈舍瑞林还能减少他莫昔芬相关的子宫内膜癌，可谓是一举两得。
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& r* I4 j! D3 Y: {1 Y. E哪些患者需要抑制卵巢功能？ 3 M9 E" T3 ?) s6 F6 u6 T
人们很早就发现为乳腺癌患者切除卵巢，肿瘤就会消退。这是因为HR+乳腺癌依赖雌激素刺激生长，把卵巢这个雌激素的重要源头切除，肿瘤就失去生长动力了。现代除了手术还能用药物实现无创和可恢复的卵巢功能抑制，戈舍瑞林就是常用的卵巢功能抑制药物。
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多项大型研究已经证实：复发风险高的绝经前早期HR+乳腺癌患者手术后接受卵巢功能抑制+内分泌治疗相比单独内分泌治疗可降低复发率。因此卵巢功能抑制+内分泌治疗也被各国权威指南采纳用于复发风险高的绝经前早期HR+乳腺癌辅助内分泌治疗。
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9 a* Q6 Z% L/ h) {/ _8 z我国的CSCO乳腺癌诊疗指南2023版对于不同复发风险的HR+早期患者术后辅助内分泌治疗有如下推荐：4 f0 Y4 B+ F) T: ^0 j, q1 F
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' ~2 p2 D, R: o* v; G! ~8 Z图一CSCO指南 2023版HR+乳腺癌辅助内分泌治疗部分0FS 卵巢功能抑制 AI 芳香化酶抑制剂 TAM 他莫昔芬 : ~- j1 q7 C. O- V ~+ T8 h0 I5 ]
从上图可见，绝经前患者除了复发风险最高（淋巴结阳性≥4个）的患者，其他患者都是推荐基于他莫昔芬（TAM）的辅助内分泌治疗。那么TAM+卵巢功能抑制治疗（OFS）的疗效和安全性如何？
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/ o: S: X, y+ ~# f0 {+ |他莫昔芬添加戈舍瑞林，8年无疾病生存率85.4% ) ]' [& k) o3 ?" |( ?% z' q: x
ASTRRA研究是韩国乳腺癌研究学会发起的开放标签、前瞻性、随机对照的Ⅲ期临床试验，共纳入1483例≤45岁HR+乳腺癌术后患者，主要分为两大类：, Z4 e7 o2 l% R
, @! E, L, @' f, p1、接受化疗的患者，化疗结束3个月以内，检测FSH小于30mIU/ml以下认为处于绝经前状态，直接进入随机分组（1:1），分为5年TAM单药组和5年TAM+2年OFS组。
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2、化疗导致闭经的患者，先给予TAM，然后每6个月检测一次FSH，如在2年内恢复至绝经前状态的FSH水平，继续再接受随机分组（1:1），一组接受5年TAM单药，一组接受5年TAM+2年OFS。
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研究中OFS采用注射戈舍瑞林。
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从研究入组时间开始评估，TAM+OFS组的8年无疾病生存（DFS）率为85.4%，TAM单药组为80.2% （HR = 0.67；95% CI：0.51 ~ 0.87），8年的DFS绝对获益为5.2%。
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图二 自入组开始评估的DFS曲线
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) L5 K, L7 S) p) {' J- jTAM+OFS远处转移发生率更低 ! O- W7 b9 Q6 [3 c' y3 l
虽然目前两组总生存期（OS）没有显著性差异。TAM + OFS组的 OS 率为96.5%，TAM单药组为95.3%(HR = 0.78；95%CI：0.49 ~1.25)，但TAM+OFS组的局部和远处转移率都更低，尤其是远处转移发生率降低更有改善生存意义，两组分别为8.5%和12.2% 。/ a+ e% [' r8 V. C0 i7 y5 a
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图三 局部转移和远处转移发生率 5 W9 b% x2 i9 ^, S
40-45岁和HER2阴性患者获益显著 ( s7 e/ j( g5 P$ ?% G
患者生存结局的亚组分析显示，针对40-45岁年龄亚组患者，TAM+OFS组的8年DFS率显著优于TAM单药组（89.1% vs. 80.1%，HR = 0.5；95%CI：0.34 ~ 0.73），针对HER2阴性患者，TAM+OFS组的8年DFS率同样显著优于TAM单药组（85.2% vs. 80.9%，HR=0.7；95%CI：0.5 ~ 0.98）。" X# Q* ?: ~( y( q7 o
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TAM+OFS组子宫内膜癌发生率为0！ 9 _; e0 D# u. l- g9 A
鉴于TAM表现为弱雌激素作用，长期服用可引起一系列子宫内膜病变，常见为子宫内膜增厚，甚至出现癌变。一项纳入74280例乳腺癌患者的临床研究显示（TAM组39411例，对照组34869例），TAM治疗者子宫内膜癌的发生率为38.8%，而未服用TAM 治疗的患者为19.8%，提示服用TAM后子宫内膜癌变风险增加。: _$ Z0 p. g) l* i
* b9 Q L- y" E! Y( ]) ~ASTRRA研究数据显示，TAM单药组子宫内膜癌的发生率更高，约为23.5%，而TAM+ OFS组的发生率为0，这也提示去势药物戈舍瑞林对子宫内膜具有一定的保护作用。 e' e0 `" W: a6 x; I
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总结
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% U- q/ T" h6 x. u7 V8 hASTRRA研究结果显示在绝经前中高危HR+乳腺癌患者中，辅助TAM治疗添加OFS治疗可以显著降低复发风险，尤其是40-45岁患者和HER2阴性患者从OFS治疗中获益更大。! J; P% n, L! P- m% j4 S" q
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OFS治疗展现出良好的安全性和耐受性，研究并未发现OFS增加严重不良反应的风险，而且降低了TAM相关子宫内膜癌风险。) {& G9 X1 S& N
5 m* Y7 q% B! k! E) {( F. W总之，对于绝经前中高危HR+乳腺癌患者，术后TAM辅助治疗添加OFS既能进一步降低复发风险，还能消除子宫内膜癌焦虑，坚持完成TAM治疗。
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