如何改写肺癌耐药后二线治疗格局？ADC药物或有奇招

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作者：Tony

三代EGFR-TKI已成为一线治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的最有效治疗手段之一，但大多数患者在治疗20个月左右会发生获得性耐药[1]。

图片来源：摄图网

当前针对EGFR-TKI耐药的研究主要集中在三个方向：

①免疫联合治疗；

②根据患者耐药突变情况进行的精准靶向联合治疗；

③新型药物（如ADC药物）[2]。

其中，被称为「魔法子弹」的ADC药物，由“单克隆抗体”（Antibody）充当火车头，拉着盛满“毒药”（Drug）的车厢，凭借特殊的“连接子”（Conjugate）衔接住火车头和车厢，“A+D+C”的组合一路狂飙，精准地将药物递送至表达抗原的肿瘤细胞。在临床上，ADC类抗癌药物被视为是继化疗、靶向治疗、免疫治疗后的「第四类癌症治疗药物」。

作为癌症治疗领域的一个新兴靶点，TROP2因在癌细胞中的高表达以及在正常组织中的低表达，而引起广泛关注，并成为向癌细胞特异性输送细胞毒素的ADC药物的理想靶点。

目前TROP2 ADC药物已在三阴乳腺癌和HR+/HER2-乳腺癌临床试验中获得了多国的注册批准。虽然面向NSCLC的疗效尚没有被临床确证或者完全批准上市，但以其中走在前列的戈沙妥珠单抗（Trodelvy）、德达博妥单抗（Dato-DXd）、芦康沙妥珠单抗（SKB264）为例，在一路的浮沉间，有失有得仍志存高远。

戈沙妥珠单抗（Trodelvy）

针对戈沙妥珠单抗的EVOKE-1研究，是关于NSCLC二线治疗的Ⅲ期临床试验。这也是当下NSCLC治疗中亟待突破的领域：不是所有患者都对一线治疗敏感，而且不少对一线治疗初始有应答的患者最终也会发生进展。

目前针对晚期NSCLC的二线治疗，标准治疗是多西他赛化疗，但效果并不出众，过往临床试验显示客观应答率在7.1%-24%，中位总生存期（OS）仅为7个月[3]。戈沙妥珠单抗希望在二线NSCLC治疗中取得突破。

根据2024 ASCO会议公布的最新EVOKE-1研究结果，戈沙妥珠单抗组和多西他赛组的OS为11.1月vs 9.8月，显示数值上获益，但未达到统计学显著水平。组织学类型的亚组方面，鳞癌与非鳞患者在OS上未表现明显差异。

EVOKE-01 主要研究数据

不过戈沙妥珠单抗在免疫治疗不反应的患者中显示出了优势，这将进一步指导后续研究开展。

在预设的分层亚组中，对含PD-(L)1抑制剂治疗后最佳疗效反应为肿瘤症状稳定（SD）/肿瘤症状进展（PD）的患者，戈沙妥珠单抗组和多西他赛组的中位OS是11.8月vs 8.3月，有了3.5个月的提升。按组织学分类，非鳞癌患者中位OS为11.8 vs 8.4月；鳞癌患者的中位OS为 10.7月vs 7.9月。

而最佳反应是肿瘤完全缓解（CR）/肿瘤部分缓解（PR）的患者，中位OS是9.6月vs 10.6月，表现低于最佳反应是SD/PD的患者。

德达博妥单抗（Dato-DXd）

针对Dato-DXd的TROPION-LUNG01研究，同样是与多西他赛化疗对比，聚焦于NSCLC的二线治疗。

TROPION-Lung01研究与EVOKE-1研究的试验设计上也有很多类似之处，入组条件都是需经过免疫治疗且发生进展，如果有可靶向的分子特征至少需经过一线的靶向药治疗，但不对TROP2表达做要求。也就是说，这两项研究均旨在挑战“二线治疗NSCLC全人群”。

近日，2024 WCLC大会上公布了TROPION-Lung01的Ⅲ期研究OS获益结果，在全体患者分析中，Dato-DXd组和多西他赛组的中位OS为12.9月 vs 11.8月，同样未能达到统计学显著差异。

TROPION-LUNG01研究OS数据

与戈沙妥珠单抗的研究不同是，在非鳞状NSCLC患者中，Dato-DXd 相较于多西他赛展现出了有临床意义的OS改善，中位 OS 为14.6月vs 12.3月，延长了2.3个月。该研究结果支持将 Dato-DXd作为既往治疗进展后缺少标准治疗方案的非鳞状NSCLC患者的治疗选择。

此外，在伴有可靶向基因组改变（AGA）的人群中，Dato-DXd 组的中位 OS 获益趋势更加明显。数据显示，Dato-DXd 组和多西他赛组的中位OS为15.6月vs 9.8个月。结合 TROPION-Lung01研究 AGA 亚组数据和既往研究证据，提示 EGFR、ALK等驱动基因阳性的患者，在靶向治疗失败后可以优先考虑使用 TROP2 ADC治疗。

芦康沙妥珠单抗（SKB264）

EVOKE-01、TROPION-Lung01这两大Ⅲ期研究的“折戟”，给后来想冲“二线NSCLC全人群”的ADC药物敲响了警钟，它们至少说明不同NSCLC的病理类型对于药物响应情况具有很大差异，并且既往治疗的响应情况也会影响后线药物的效果。

但不能就此否认靶向TROP2的ADC药物在后线NSCLC治疗上的效果。一方面，临床设计过于激进是导致上述两项研究“折戟”的重要原因，因为在不同的亚组分析上，仍可以看到靶向TROP2的ADC药物对部分患者的显著疗效；另一方面，另一款靶向TROP2的ADC药物SKB264，已在二线NSCLC领域初步展现出优秀的疗效。

在II期篮式临床中，SKB264在全人群中ORR达到了43.6%，中位PFS达7.2个月，中位OS为22.6个月；在EGFR突变NSCLC患者群体，ORR达60%，中位PFS为11.5个月，中位OS为22.7个月。虽然该试验样本量较小，但从Dato-DXd、戈沙妥珠单抗全人群三期临床12.9个月、11.1个月的中位OS数据看，SKB264的疗效堪称惊艳。

SKB264单药二线治疗NSCLC患者疗效

目前，SKB264申请的“EGFR-TKI和含铂化疗经治的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC”适应症，已被纳入国家药监局审评中心（CDE）的优先审评审批程序。该申请是基于一项SKB264对比多西他赛三线治疗 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 患者的OptiTROP-Lung03研究所取得的积极进展。研究结果显示，SKB264组与多西他赛组相比，无论是确认的ORR方面，还是PFS方面，在预设分析中都具有统计学和临床意义上的显著改善。

除此之外，目前在国内开展的III期研究（NCT05870319）正在进行中，旨在评估SKB264单药与培美曲塞联合铂类治疗在EGFR-TKI治疗失败的EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞NSCLC的疗效和安全性。期待这些注册研究能够早日取得积极结果，以造福更多EGFR突变耐药的晚期NSCLC患者。

小结

从已披露的整体数据看，戈沙妥珠单抗和Dato-DXd恐怕很难成为二线肺癌治疗里让医生与患者都感到激动的选项，即使人们非常期望二线肺癌治疗能有突破；SKB264选择了一个合理、稳健的探索NSCLC适应症潜力的方式，但仍需时间来验证其是否能成为肺癌领域我国首个获批上市的TROP2 ADC药物。

目前，二线晚期NSCLC这个庞大的赛道仍保持着完全开放的状态，不仅是TROP2 ADC以及其它ADC，新一代的靶向药也可能在此赛道突围。

而且变化也一直存在，当前主流的TROP2 ADC药物都在进行与PD-（L）1单抗联用的一线治疗NSCLC临床试验，它们在该方向的早期临床试验里都展现出具备潜力的抗肿瘤信号[4]。如果一线肺癌治疗出现变革，也将影响二线的患者群体与药物研发。

但无论如何，当下晚期NSCLC的标准治疗在应答率与持续时间上都有很大的提升空间，我们也期待能新药尽快突破这一天花板，帮助医生提供更有效的治疗方案，并为患者带来更多生存希望！

参考文献

[1] Lu S, et al. Efficacy and Safety of Befotertinib (D-0316) in Patients With EGFR T790M-Mutated NSCLC That Had Progressed After Prior EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy: A Phase 2, Multicenter, Single-Arm, Open-Label Study. J Thorac Oncol. 2022 Oct;17(10):1192-1204.

[2]《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024版》.

[3] https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029(23)00099-6/fulltext

[4] https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.09.043

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