【NEJM】抗氧化剂：减少癌症，还是加速癌症？

【NEJM】抗氧化剂：减少癌症，还是加速癌症？

生物探索 2014-07-14 发表评论 分享
几十年来，世界各地有健康意识的人在平常生活中都会吃一些富含抗氧化剂的食物，此外还会购买一些抗氧化剂，人们一直认为这是一条健康长寿之路。随着“抗氧化剂可以通过保护DNA免受自由基等物质的伤害，从而预防癌症等疾病”的观点出现，抗氧化剂迎来了巨大市场。

然而，近来多次抗氧化剂临床试验的结果都浇灭了消费者期望它能够减少癌症风险的希望。几乎所有相关的试验都没有表现出任何的抗癌作用。相反，一些试验中，抗氧化剂还增加了癌症的风险。

抗氧化剂加速癌症发展

近日，冷泉港实验室士David Tuveson教授和西北大学范伯格医学院Navdeep S. Chandel教授发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇文章阐述了抗氧化剂为什么不能减少癌症发生，以及抗氧化剂可能弊大于利。他们的观点依据最新的细胞系统研究进展，即氧化剂和氧化剂的之间平衡。这些抗氧化剂参与的氧化还原反应是细胞化学的关键。(N Engl J Med 2014 Jul 10;371(2):177-178)

细胞产生少量的氧化剂，如过氧化氢是必不可少的，然而氧化剂产生过量则会引发细胞毒性，这时，细胞会自然产生一些抗氧化剂来中和它们。增加抗氧化剂的摄入量来清除过氧化氢等自由基引发的细胞毒性，这种想法似乎是合乎逻辑的。另外，此前也有很多研究表明，癌细胞通过产生高水平的活性氧帮助它们的异常增殖。

抗氧化剂可能弊大于利

Tuveson 和 Chandel教授指出，服用抗氧化药物或食用富含抗氧化剂的食物可能对治疗癌症没有好处，因为癌症促进活性氧的产生是在细胞的关键位置线粒体中进行的，而抗氧化剂并不在这个关键位置发挥作用。相反，这些额外补充的抗氧化剂会在细胞内分散的积累在不同位置，对癌症引起的活性氧作用很小。

在癌细胞中，同时积累着大量的活性氧和天然抗氧化剂，高水平的抗氧化剂帮助癌细胞形成了一个天然的防御系统，使癌细胞中保持着较高水平的氧化剂，因此癌细胞能够继续增殖。Tuveson 和 Chandel表示，事实上，治疗提高细胞内的氧化剂水平可能是有益的，然而，体内过多的抗氧化剂可能会进一步刺激癌细胞增殖。有趣的是，放射治疗能通过大幅提高氧化剂水平杀死肿瘤细胞。化疗药物也是如此——他们通过氧化杀死肿瘤细胞。

与以上治疗机制不同的是，该文章作者提出一个“基因或药物抑制抗氧化蛋白”的概念，这个概念在肺癌和胰腺癌的动物模型中成功得到了验证。研究人员表示这可能也将会是适用于人类的一种新的疗法。这种疗法最大的挑战是确定细胞内的抗氧化蛋白和相关途径，并且只适用于癌细胞，而对健康细胞没有影响。抑制健康细胞中抗氧化剂的产生将会扰乱细胞正常活动所依赖的氧化还原平衡。作者计划进一步研究癌症细胞和邻近正常细胞的抗氧化途径，来识别可能的治疗靶标。

相关报道

此前， 瑞典哥德堡大学发表在美国《科学转化医学》杂志上的一项研究也指出维生素E与N-乙酰半胱氨酸会增加烟民等高危人群患肺癌的风险。研究显示，与未服用抗氧化剂的小鼠相比，服用抗氧化剂的小鼠的癌细胞数量高出2.8倍，癌细胞变得更加活跃、更具有侵略性，并且这些小鼠的死亡速度也更快。与此同时，抗氧化剂也加快了实验室培养的人癌细胞的生长速度。（Sci Transl Med 2014 Jan 29;6(221):221ra15）

值得一提的是，该项研究的研究人员强调，这项研究的结果与富含抗氧化剂的天然食品——如水果和蔬菜——是无关的。

NEJM：抗氧化剂在肿瘤治疗方面的应用前景与潜在风险
2014-07-13 17:50 来源：NEJM作者：rio2016字体大小：  
活性氧（ROS）对肿瘤发生和发展具有双重作用：促进作用和抑制作用。这种矛盾性结果可能与ROS在肿瘤细胞演化过程中的多种作用有关。
ROS主要通过氧化细胞内的特定化学基团促进肿瘤的发生。这种氧化反应可以引发基因突变和激活相关生化通路，从而促进细胞增殖和致瘤性转化。基于ROS的致瘤特性，食源性抗氧化剂已经成为潜在的预防肿瘤发生和抗肿瘤药物。
尽管先前的临床前研究可以支持这种观点，但是在前瞻性临床实验中食源性抗氧化剂并不能降低患者的肿瘤发生率。相反，有些研究还表明抗氧化剂会提高罹患肿瘤风险患者的肿瘤发病率。
最新研究表明，N-乙酰半胱氨酸和维生素E等抗氧化剂会增加非小细胞性肺癌荷瘤小鼠的肿瘤负担和死亡率并呈剂量依赖性。为什么抗氧化剂不能降低反而增加荷瘤动物和癌症患者的肿瘤负担，这与先前的ROS-肿瘤促进假说相悖！


图例：食源性抗氧化剂对活性氧（ROS）的影响
氧分子在线粒体呼吸链或膜结合-NADPH氧化酶（NOX）作用下产生ROS（如上图所示），低浓度ROS在正常细胞的生理机能发挥中起了重要作用。ROS可以通过激活多条信号通路调控细胞的生存、增殖、分化和适应代谢。肿瘤细胞通过产生线粒体性ROS进一步促进致瘤性转化。
然而，肿瘤细胞ROS所引发的细胞反应是双重性的，高浓度ROS具有细胞毒性。例如，过氧化氢（H2O2）可以引发氧化性损伤，从而造成细胞周期停滞和细胞死亡。事实上，常规放疗和多种常用化疗药物就是依靠ROS细胞毒性实现抗肿瘤作用的。
为了应对细胞内高浓度的ROS，肿瘤细胞通过提高细胞内还原性谷胱甘肽和硫氧还原蛋白的水平增强自身的抗氧化能力。在这种适应性进化的帮助下，肿瘤细胞借助ROS激活信号通路刺激，快速修复ROS氧化损伤的大分子，从而避免肿瘤细胞衰老或死亡。
基于当前对肿瘤细胞氧化还原生物学的认识程度，我们提出两种可以预防肿瘤发生或治疗肿瘤的抗氧化剂治疗策略。
第一种治疗策略是直接抑制线粒体和NADPH氧化酶产生ROS，或者清除这些靶点的ROS。这种方式比使用食源性抗氧化剂更有效，因为后者无法清除线粒体附近的ROS。与细胞质-靶向性抗氧化剂相比，线粒体-靶向性抗氧化剂对肿瘤细胞增殖的抑制作用更为明显。
食源性抗氧化剂无法在ROS产生位点将其清除，这可能是临床实验失败的主要原因。同样，食源性抗氧化剂加速肿瘤生长可能是因为致瘤蛋白的激活和抑癌蛋白的失活，而这些蛋白质的活性状态原先是受线粒体和NADPH氧化酶远端ROS水平调控的。
第二种治疗策略是一个合成致命策略，灭活肿瘤细胞中可以修复氧化损伤的抗氧化物质，从而造成细胞周期停滞或细胞死亡。事实上，抗氧化蛋白的基因水平灭活或药物抑制可以降低小鼠肺癌和胰腺癌模型的肿瘤负担。
这种治疗策略的关键在于筛选一种为肿瘤细胞所使用而不为正常细胞使用的抗氧化蛋白和信号通路。基于肿瘤细胞和毗邻正常细胞的抗氧化特性差异，我们可以选择一条肿瘤细胞特有的抗氧化通路，将其作为治疗靶点以降低肿瘤发生率和改善患者治疗结果。
信源地址：http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr1405701