关于基因靶向治疗的那些读书笔记

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本帖最后由 bright 于 2017-1-7 10:15 编辑

（一） EGRF和HER之间的关系？

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)是人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor, HER)家族的一个成员。HER家族又称为ErbB家族,主要成员包括:EGFR (HER1、ErbBl)、HER2 (ErbB2)、HER3(ErbB3)、HER4 (ErbB4)。

该家族成员通常含有一个与配体结合的胞外区,一个跨膜区和一个具有酪氨酸激酶活性的胞内受体区。表皮生长因子、转化生长因子、双调蛋白等配体与EGFR结合后,引起EGFR同源或异源二聚化,两个EGFR胞内区的受体酪氨酸激酶通过交互憐酸化激活EGFR,进一步激活下游的三条信号通路,包括:鼠肉瘤病毒(rat sarcoma viral,RAS) /鼠肉瘤病毒癌基因同源物(v-raf murinesarcoma viral oncogene homolog , RAF ) /促分裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase-kinase,MAPKK 或MEK) /胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK )信号通路、憐酸肌醇 3 激酶(phosphotylinosital 3 kinase, PI3K) /蛋白激酶B (protein kinase B, PKB或AKT)信号通路和信号转导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of
transcription,STAT)转导通路,从而引起肿瘤细胞的增殖、抗凋亡、侵袭和转移等。

由于肿瘤细胞中混杂有正常细胞,且具有异质性,因此在肿瘤组织中只有部分细胞含有EGFR基因突变。在进行EGFR基因突变检测时,需要选取高敏感度的检测方法,从而保证结果的准确性。目前,进行EGFR基因突变检测的方法包括:直接测序法、PCR-单链构象多态性分析、变性高效液相色谱法、肽核酸-锁核酸PCR法、扩增阻遏突变系统(amplification refractory mutation system, ARMS)法和 Taqman探针法等。

bright · 发表于 2017-1-7 10:25:08

本帖最后由 bright 于 2017-1-7 10:31 编辑

（二）中国NSCLC患者的突变频谱及比例分布

bright · 发表于 2017-1-7 10:37:46

本帖最后由 bright 于 2017-1-7 10:40 编辑

（三）外周血为什么可以替代肿瘤组织进行分子标记物的检测？

非小细胞肺癌患者的外周血样本是临床中最容易获得的标本类型,并且可以通过微创的方式获得,由于其中含有一定量的循环游离DNA (circulating free DNA,cfDNA),因此可以用于生物标志物的检测。晚期NSCLC患者由于不能进行手术治疗,只能获得小的组织学样本或细胞学样本,通常不足以进行分子标志物的检测。因此,如果能够应用外周血标本检测生物标志物,将对于NSCLC患者选择合适的治疗方式具有重要的意义。因此,外周血标本可能作为肿瘤组织的替代标本,进行疗效预测和评价预后的肿瘤分子标志物的检测。

bright · 发表于 2017-1-7 10:49:24

（四）为什么，一代EGFR-TKI耐药后，可以使用9291或者联合184等药物？

这需要了解两大EGFR-TKI获得性耐药机制：

第一,EGFR基因的二次突变:20外显子点突变T790M,诱导EGFR结合腺噴呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)的口袋构象发生变化,从而导致EGFR与TKI结合的亲和力降低,增强ATP与EGFR的激酶结构域结合的亲和力。在50%EGFR-TKI获得性耐药的患者中检测到这种突变。

第二,在5-15%的EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC患者中检测到编码肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor)的MET原癌基因扩增,由于它也可以激活憐酸肌醇3激酶(phosphotylinosital 3 kinase,PI3K) /蛋白激酶B (protein kinase B,PKB或AKT)信号通路,因此与EGFR-TKI获得性耐药相关。