NCCN 急性淋巴细胞白血病指南2020.1版

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诊断（ALL-1）

脚注：
a.亚型：B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常，包括超二倍体、亚二倍体和常见的易位：t(9;22)(q34.1;q11.2)[BCR-ABL1]；t(v;11q23.3)[KMT2A 重排]；t(12;21) (p13.2;q22.1)[ETV6-RUNX1] t(1;19)(q23;p13.3)[TCF3-PBX1]；t(5;14) (q31.1;q32.3)[IL3-IGH]；Ph样；B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴iAMP21 阳性；早期前体T细胞淋巴母细胞白血病。
b.混合表型急性白血病(MPAL)的分类标准应基于2016年WHO标准。注意，ALL可以表达髓系相关抗原（如CD13和CD33），出现这些髓系标志物并不排除ALL诊断，也不意味着与不良预后相关。
c.Burkitt白血病/淋巴瘤，参见《NCCN B细胞淋巴瘤指南》。
d.虽然这些指南主要用于白血病患者，但淋巴母细胞淋巴瘤(LL)（B细胞或T细胞）患者也可能会因ALL样治疗方案获益。此类患者应在有LL经验的中心接受治疗。参见“讨论”章节。
e.如果外周血循环中有足够数目的淋巴母细胞（一般指南中为≥1000个/微升）而临床上不宜进行骨髓穿刺和活检，可考虑采用外周血检查替代骨髓检查。
f.发现以下免疫表型应特别注意：CD10阴性与KMT2A 重排(KMT2Ar) 相关；ETPT-ALL（通常无CD5、CD8、CD1a表达，表达一种或多种髓系细胞/干细胞标志物）；CD20阳性（尚无标准，多数研究使用>20％原始细胞表达CD20）。参见“讨论”章节。
g.Ph样表型与激活酪氨酸激酶通路的重现性基因融合和突变相关，包括涉及ABL1、ABL2、CRLF2、CSF1R、EPOR、JAK2、或PDGFRB的基因融合和涉及FLT3、IL7R、SH2B3、JAK1、JAK3 和JAK2的突变（与CRLF2基因融合）。诊断时检测这些异常有助于遗传危险度分层。靶向药物在该人群中的安全性和有效性是当前的研究热点领域。关于Ph样ALL的更多信息，请参见“讨论”章节。
h.见B-ALL细胞遗传学危险度分层（ALL-A）。
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检查与风险分层（ALL-2）

脚注：
i.以下所列项目代表建议进行的最少检查内容；可能需要根据临床症状和临床医生的判断进行其它检查。
j.对于在诊断时出现严重神经系统体征或症状的患者，应进行适当的影像学检查以检测脑膜疾病、绿色瘤或中枢神经系统（CNS）出血。见髓外受累的评估与治疗（ALL-B）。
k.专家组建议首次LP与初始IT治疗同时进行，除非有症状指示更早进行。
l.ALL专家组认为AYA年龄在15-39岁之间。但是，这个年龄并非一个确定的参考点，因为某些推荐的治疗方案尚未在所有年龄段进行全面试验。
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Ph+ ALL（AYA）诱导及巩固治疗（ALL-3）

脚注：
m.对于评估是否适合治疗，实际年龄不是一个合适的指标。应对患者进行个体化评估，包括以下因素：终末器官储备、终末器官功能障碍和体力状况（PS）。
n.有关在AYA ALL患者治疗中的其它注意事项，请参见《 NCCN青少年和年轻成人肿瘤指南》。
o.急变期CML的初始治疗采用与治疗Ph+ ALL相似的策略是合理的，目标是进行HCT。
p.所有ALL治疗方案均包括CNS预防。
q.参见支持治疗原则（ALL-C）。
r.参见系统性治疗原则（ALL-D）。
s.参见微小/可测量残留疾病评估（ALL-F）。
t.HCT的最佳时机尚不清楚。对于合适的患者，可以考虑在移植之前采取其它治疗消除MRD。
u.数据表明，对于较年轻的患者（年龄≤21岁），异基因HCT可能并不优于“化疗+TKI”。
Schultz KR, et al.Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children's oncology group study. J Clin Oncol 2009;27:5175-5181;
Schultz KR, et al. Long-term follow-up of imatinib in pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group study AALL0031. Leukemia 2014;28:1467-1471.
v.许多变量因素共同决定是否能够进行异基因体HCT，包括是否能够找到捐赠者、缓解的程度、合并症和社会支持。
w.关于在这种情况下不同TKI药物的使用，请参见“讨论”章节。
x.建议在HCT之后持续使用TKI至少1年。维持化疗期间推荐持续使用TKI，至少到完成维持化疗为止。在两种情况下使用TKI的最佳持续时间均尚未知。
y.对于分子水平完全缓解（未能测出）的患者，考虑定期进行MRD监测（频率不超过每3个月一次）。对于可检测出的患者，可能有指征增加检测频率。
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Ph+ ALL（成人）诱导及巩固治疗（ALL-4）

脚注：
m.对于评估是否适合治疗，实际年龄不是一个合适的指标。应对患者进行个体化评估，包括以下因素：终末器官储备、终末器官功能障碍和体力状况（PS）。
o.急变期CML的初始治疗采用与治疗Ph+ ALL相似的策略是合理的，目标是进行HCT。
p.所有ALL治疗方案均包括CNS预防。
q.参见支持治疗原则（ALL-C）。
r.参见系统性治疗原则（ALL-D）。
s.参见微小/可测量残留疾病评估（ALL-F）。
t.HCT的最佳时机尚不清楚。对于合适的患者，可以考虑在移植之前采取其它治疗消除MRD。
v.许多变量因素共同决定是否能够进行异基因体HCT，包括是否能够找到捐赠者、缓解的程度、合并症和社会支持。
w.关于在这种情况下不同TKI药物的使用，请参见“讨论”章节。
x.建议在HCT之后持续使用TKI至少1年。维持化疗期间推荐持续使用TKI，至少到完成维持化疗为止。在两种情况下使用TKI的最佳持续时间均尚未知。
y.对于分子水平完全缓解（未能测出）的患者，考虑定期进行MRD监测（频率不超过每3个月一次）。对于可检测出的患者，可能有指征增加检测频率。
z.有关老年ALL患者管理的其它注意事项，请参见《 NCCN老年人肿瘤学指南》。
aa.考虑根据患者年龄和全身状态（PS）对剂量做适当调整。参见系统治疗原则-老年ALL患者的治疗（ALL-D,7/8）。
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Ph- ALL（AYA）诱导及巩固治疗（ALL-5）

脚注：
h.见B-ALL细胞遗传学危险度分层（ALL-A）。
m.对于评估是否适合治疗，实际年龄不是一个合适的指标。应对患者进行个体化评估，包括以下因素：终末器官储备、终末器官功能障碍和体力状况（PS）。
n.有关在AYA ALL患者治疗中的其它注意事项，请参见《 NCCN青少年和年轻成人肿瘤指南》。
p.所有ALL治疗方案均包括CNS预防。
q.参见支持治疗原则（ALL-C）。
r.参见系统性治疗原则（ALL-D）。
s.参见微小/可测量残留疾病评估（ALL-F）。
t.HCT的最佳时机尚不清楚。对于合适的患者，可以考虑在移植之前采取其它治疗消除MRD。
v.许多变量因素共同决定是否能够进行异基因体HCT，包括是否能够找到捐赠者、缓解的程度、合并症和社会支持。
bb.MRD阳性的预后意义可能取决于所采用的治疗方案、ALL亚型和/或ALL风险分层。提示进行同种异体HCT的MRD时间点和水平，应以所采用的具体治疗方案为指导。一般而言，诱导结束时MRD阳性预示复发率高，提示应进行同种异体HCT评估。如果可能，首选旨在同种异体HCT之前消除MRD的治疗。（参见“讨论”章节）
cc.参见支持治疗：毒性管理（ALL-C,2/4）。
dd.尽管在接受blinatumomab治疗后可能可以得到长期缓解，但应考虑行同种异体HCT作巩固治疗。
ee.基于在ALL的一些研究，高白细胞计数（B系≥30x 109/L或T系≥100x 109/L）被认为是高危因素。数据显示，与白细胞计数对儿童患者群体预后的影响相比，白细胞计数对成年患者群体预后的影响较不确定，并且可能在治疗后被MRD量化所取代。
ff.一旦有机会可以进行检测，考虑重新检测MRD。
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Ph- ALL（成人）诱导及巩固治疗（ALL-6）

脚注：
h.见B-ALL细胞遗传学危险度分层（ALL-A）。
m.对于评估是否适合治疗，实际年龄不是一个合适的指标。应对患者进行个体化评估，包括以下因素：终末器官储备、终末器官功能障碍和体力状况（PS）。
p.所有ALL治疗方案均包括CNS预防。
q.参见支持治疗原则（ALL-C）。
r.参见系统性治疗原则（ALL-D）。
s.参见微小/可测量残留疾病评估（ALL-F）。
t.HCT的最佳时机尚不清楚。对于合适的患者，可以考虑在移植之前采取其它治疗消除MRD。
v.许多变量因素共同决定是否能够进行异基因体HCT，包括是否能够找到捐赠者、缓解的程度、合并症和社会支持。
z.有关老年ALL患者管理的其它注意事项，请参见《 NCCN老年人肿瘤学指南》。
aa.考虑根据患者年龄和全身状态（PS）对剂量做适当调整。参见系统治疗原则-老年ALL患者的治疗（ALL-D,7/8）。
bb.MRD阳性的预后意义可能取决于所采用的治疗方案、ALL亚型和/或ALL风险分层。提示进行同种异体HCT的MRD时间点和水平，应以所采用的具体治疗方案为指导。一般而言，诱导结束时MRD阳性预示复发率高，提示应进行同种异体HCT评估。如果可能，首选旨在同种异体HCT之前消除MRD的治疗。（参见“讨论”章节）
cc.参见支持治疗：毒性管理（ALL-C,2/4）。
dd.尽管在接受blinatumomab治疗后可能可以得到长期缓解，但应考虑行同种异体HCT作巩固治疗。
ee.基于在ALL的一些研究，高白细胞计数（B系≥30x 109/L或T系≥100x 109/L）被认为是高危因素。数据显示，与白细胞计数对儿童患者群体预后的影响相比，白细胞计数对成年患者群体预后的影响较不确定，并且可能在治疗后被MRD量化所取代。
ff.一旦有机会可以进行检测，考虑重新检测MRD。
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监测（ALL-7）

脚注：
gg.监测建议适用于化疗（包括维持治疗）完成后。
hh.尽管没有足够的证据指导在维持治疗完成后需要对Ph阴性患者进行MRD监测；但是，接受获批的blinatumomab和将来用于MRD阳性复发患者的潜在疗法治疗的患者，可能需要进行MRD监测。此外，对于存在伴有症状的复发的证据的患者，应按照ALL-1的建议复查诊断性检查。
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复发/难治性疾病的治疗（ALL-8）

脚注：
cc.参见支持治疗：毒性管理（ALL-C,2/4）。
ii.孤立性髓外复发（包括中枢和睾丸）需要接受系统性治疗以预防骨髓复发。
jj.参见《 NCCN姑息治疗指南》。
kk.参见基于BCR-ABL1突变检测的治疗选项（ALL-D,3/8）。
ll.参见系统性治疗原则（ALL-D,3/8和ALL-D,4/8）。
mm.如果在移植前已达到第二次缓解且患者先前未接受过HCT，则建议行巩固性HCT。
nn.对于同种异体HCT后疾病复发的患者，可以考虑行第二次同种异体HCT和/或供体淋巴细胞输注（DLI）。
oo.Tisagenlecleucel 后序贯行异基因HSCT 的疗效尚不明确。已表明在未序贯行HSCT的情况下，外周血中Tisagenlecleucel持续时间和B淋巴细胞持续再生障碍与临床疗效的持久性相关。全球注册试验表明，12 个月无复发生存率为59％，而仅有9％患者序贯接受了HSCT。
pp.如果患者在初始诊断>3月后复发，考虑采用相同的诱导方案治疗（ALL-D,2/8）。

B-ALL细胞遗传学危险度分组（ALL-A）

脚注：
a.t(12;21)(p13;q22) 易位通过核型分析检测通常是隐性的，需要通过FISH或PCR才能鉴定。
b.还有其它一些不少于44条染色体的结果可能等同于亚二倍体并且具有相同的含义。重要的是将真正的亚二倍体与伪装的亚二倍体区分开来，后者是由于亚二倍体克隆的加倍导致。Carroll AJ, Shago M, Mikhail FM, et al. Masked hypodiploidy: Hypodiploid acute lymphoblastic leukemia (ALL) mimicking hyperdiploid ALL in children: A report from the Children's Oncology Group. Cancer Genet 2019;238:62-68.
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髓外受累的评价与治疗（ALL-B）

●CNS 预防和/ 或治疗目的是清除由于血脑屏障而无法通过全身化疗轻易到达的部位的白血病细胞，其总体目标是预防CNS 疾病或复发。
●与成人中枢神经系统白血病风险增加相关的因素包括成熟的B细胞免疫表型、T细胞免疫表型、高水平的白细胞计数和血清LDH水平升高。1
●应在适当的时机通过腰穿(LP) 评估CNS 受累情况：
►LP的时机应与所选择的治疗方案同步。
►儿童方案通常包括在诊断性检查时行LP。
►专家组建议LP与初始IT治疗同时进行。
●CNS 状态分类：
►CNS-1：不管WBC计数如何，脑脊液(CSF) 中均无原始淋巴细胞。
►CNS-2：CSF 中WBC < 5/μL，存在原始淋巴细胞。
►CNS-3：CSF 中WBC ≥ 5/μL，存在原始淋巴细胞。
►如果患者外周血中存在白血病细胞、LP有损伤且脑脊液中WBC≥ 5/μL伴原始细胞，则将脑脊液中WBC/RBC之比与血液中WBC/RBC之比进行比较。如果CSF中比率较血液中比率高 ≥ 2 倍，则归入CNS-3；如否，则归入CNS-2。
●所有ALL患者均应接受CNS预防。尽管在诊断时CNS-3受累不常见（约3％-7％），但是未针对CNS治疗的相当一部分患者(> 50％) 最终会发生CNS白血病。
●针对CNS的治疗可能包括颅脑放疗、IT化疗（如甲氨喋呤、阿糖胞苷、皮质类固醇）和/ 或全身化疗（如大剂量甲氨蝶呤、中等剂量或大剂量阿糖胞苷、培门冬酶）。一般来说，IT治疗应在诱导期间开始。
●诊断时存在CNS白血病（CNS-3和/或颅神经受累）或诱导治疗后CNS白血病持续存在的患者，可能需要进行颅脑放疗（≥18Gy，1.8-2.0Gy/f）。当进行放疗时，推荐的放射剂量在很大程度上取决于全身化疗的强度。因此，完全遵循给定的治疗方案至关重要。应该包括全脑和脑球的后半部分，下边界应该包括C2。
●应注意：ALL 全脑放射治疗中放疗野与实体瘤脑转移的放疗野不一样。
●结合适当的全身化疗（如大剂量甲氨蝶呤、中等剂量或大剂量阿糖胞苷）和IT化疗方案（如甲氨蝶呤单药、或甲氨蝶呤+阿糖胞苷+皮质类固醇三药联合鞘内给药），可能避免在前期行预防性颅脑照射（除了在诊断时出现明显的中枢神经系统白血病的情况下），并将放疗保留用于复发/难治的情况。
●对于孤立性中枢神经系统复发患者，应给予适当的全身治疗。
●诊断时有睾丸受累临床证据、诱导治疗结束时尚未完全缓解的患者，应考虑对阴囊内的睾丸进行放射治疗，通常与第一周期维持化疗同步进行。睾丸放疗总剂量应为24 Gy（2.0 Gy/次）。

参考文献：
1.Lazarus HM, Richards SM, Chopra R, et al. Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from the international ALL trial MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood 2006;108:465-472.
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支持治疗（ALL-C）

ALL-C,1/4
感染控制

最佳支持治疗
●关于感染控制，请参见《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南》
►免疫-靶向疗法相关感染的风险、监测和预防建议，请参见《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南》中的“INF-A”章节。
●关于急性TLS，请参见《 NCCN B细胞淋巴瘤指南》“NHODG-B”章节中的肿瘤溶解综合征）
●关于Inotuzumab ozogamicin（奥英妥珠单抗）、Blinatumomab（博纳吐单抗）和Tisagenlecleucel的毒性管理，请参见“ALL-C,2/4”章节）
●关于培门冬酶的毒性管理，请参见“ALL-C,3/4”章节和“ALL-C,4/4”章节
●甲氨喋呤和谷卡匹酶
►当给予高剂量甲氨蝶呤时，可能会停止使用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑；当显示甲氨蝶呤达到清除时（按协议或机构指南），重新开始使用。
►对于显著肾功能不全和甲氨蝶呤清除延迟导致毒性甲氨蝶呤血药浓度（血浆甲氨蝶呤浓度> 甲氨蝶呤给药剂量特异性平均甲氨蝶呤排泄曲线的2个标准差）的患者，考虑使用谷卡匹酶治疗。亚叶酸钙仍然是治疗甲氨蝶呤毒性的一个组成部分，应在给予谷卡匹酶后继续使用2天以上。然而，考虑到亚叶酸钙是谷卡匹酶的酶作用物，因此在采用谷卡匹酶前后2 小时内不应给予亚叶酸钙。
●对于发生与Inotuzumab ozogamicin（奥英妥珠单抗）毒性相关的静脉闭塞性疾病（VOD）的患者，应考虑使用Defibrotide（去纤苷）。
●类固醇管理
►急性副作用
◊ 类固醇引起的高血糖症
—使用胰岛素严格控制血糖，以减少感染并发症。
◊ 类固醇引起的精神和情绪变化
—考虑使用抗精神病药物。如果无反应，考虑减少剂量。
◊ 在使用类固醇治疗期间，应考虑使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂（PPI）。
◊ 在开始基于甲氨蝶呤的治疗之前，需要考虑到PPI与甲氨蝶呤之间可能发生重要的药物相互作用。
◊ 应当考虑到PPI和TKI 之间存在显著的相互作用，抑制胃酸可能影响某些BCR-ABL1 TKI药物的生物利用度。
►皮质类固醇的远期副作用
◊ 骨坏死/ 股骨头坏死（亦参见“讨论”章节）
—测定维生素D 和钙水平并按需补充。
—考虑通过X线平片或MRI或骨密度检查进行放射影像学评估。
—对于患有严重股骨头坏死的患者，考虑停用类固醇。
●输血
►血液制品应去白细胞/辐照处理。
●粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用
►推荐用于骨髓抑制情况下的治疗或按治疗方案指导下用药
●高白细胞血症
►尽管在ALL患者中不常见，但伴有症状的高白细胞血症可能需要紧急治疗，参见《 NCCN急性髓系白血病指南》中的症状性白细胞增多症。
●止吐剂
►在化疗前、后按需给药。
►应避免常规使用类固醇作为止吐剂。
●胃肠病
►如果接受长春新碱治疗，请考虑开始启用协助排便方案以避免发生便秘。
●营养支持
►对于体重下降>10％的患者，考虑行肠内或肠外支持治疗。
●针对疼痛的姑息治疗，请参见《NCCN成人癌痛指南》。

ALL-C,2/4
奥英妥珠单抗、博纳吐单抗和Tisagenlecleucel的毒性管理

Inotuzumab ozogamicin（奥英妥珠单抗）：
●对于WBC> 10,000个细胞/微升的患者，应考虑减瘤。在临床试验中，使用“羟基脲”或“类固醇+长春新碱”方案。
●骨髓抑制很常见，应采取符合制度实践的预防性抗菌策略。
●应密切监测肝酶，尤其是胆红素，因为可能发生肝窦阻塞综合征（SOS）（或VOD），尤其是高危患者（包括同种异体干细胞移植[SCT]后的患者）、那些治疗超过2个周期的患者、和/或先前在同种异体干细胞移植之前接受过或即将接受2种烷化剂治疗的患者。对于那些接受奥英妥珠单抗治疗用作同种异体移植过渡的患者，强烈不建议使用双烷化剂。可以考虑使用熊去氧胆酸来预防VOD。

Blinatumomab：
●对于WBC> 15,000个细胞/微升的患者，应考虑减瘤；因为高肿瘤负荷可能会增加毒性风险。在临床试验中，最常使用类固醇。
●应监测细胞因子释放综合征（CRS），这是一种以发热或体温过低为特征的全身性炎症，可能发展为低血压、缺氧和/或终末器官损害。对于症状严重者，应考虑根据常商指南和处方信息，暂停输注并考虑使用类固醇和/或升压药。对于难治性CRS患者，考虑使用Tocilizumab。
●由于并发严重感染可能表现与CRS相似，因此应根据制度实践（机构指南）评估潜在感染并考虑经验性使用抗菌药物治疗。
●应监测神经系统毒性，包括意识模糊、唤词困难、嗜睡、共济失调、震颤、癫痫发作或晕厥。对于症状严重者，应根据厂商指南和处方信息暂停输注并考虑使用类固醇，一旦症状充分改善重新使用时应调整剂量。

Tisagenlecleucel：
●治疗可能伴发严重的CRS和/或神经毒性，并应按照厂商的风险评估和缓解策略（REMS）流程进行管理，包括使用Tocilizumab（用于处理CRS是首选）和类固醇（用于Tocilizumab难治性CRS和/或神经毒性是首选）。
●在Tisagenlecleucel输注后的第一个月内，可以考虑预防性使用抗癫痫药。
●可能会出现重度中性粒细胞减少、T细胞耗竭和B细胞发育不全，应根据制度实践（机构指南），考虑使用生长因子、预防性抗菌治疗和静脉输注免疫球蛋白。
●请参见《NCCN免疫疗法相关毒性管理指南》。

ALL-C,3/4
培门冬酶的毒性管理

●门冬酰胺酶治疗只能在专科中心使用，输注期间和输注后应密切监测患者的过敏反应情况。
●临床上使用的门冬酰胺酶制剂有3种：1) 培门冬酶（PEG）；2) Calaspargase pegol-mknl (Cal-PEG，一种长效天冬酰胺特异性酶）；3)欧文氏杆菌门冬酰胺酶(ERWinia)。培门冬酶是儿童、青少年、年轻成人ALL 患者治疗的常用药物。PEG和Cal-PEG这两种药物的首选给药途径是静脉内给药（IV）。这些门冬酰胺酶产品的毒性特征给临床管理带来了重大挑战。以下指南旨在帮助医务人员解决这些难题。
●更多详细信息，请参考Stock W, Douer D, DeAngelo DJ, et al. Prevention and management of asparaginase/pegasparaginase-associated toxicities in adults and older adolescents: recommendations of an expert panel. Leuk Lymphoma 2011:52:2237-2253。所有毒性分级均参照CTCAE v4.03.国家癌症研究所；国立卫生研究院.不良事件通用术语标准（CTCAE）2010年V4.03。可通过以下网站获取：
https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTC ... ference_8.5x11.pdf.

超敏反应、过敏症和过敏性休克
●在某些方案中，门冬酰胺酶产品发生超敏反应的机率显著。特别需要关注的是≥2级全身性过敏反应、荨麻疹或过敏性休克，因为这些发作可能与（但并不总是）与产生中和抗体和缺乏门冬酰胺酶活性有关。
●Erwinia通常被用作因PEG超敏反应而发生全身性过敏反应或过敏性休克的患者的二线药物。
●对于发生过敏性休克或其它严重程度为3-4级（CTCAE 4.0）的过敏反应的患者，应永久终止使用引起反应的门冬酰胺酶类型。
●对于无支气管痉挛、低血压、水肿、或不需要胃肠外给药干预的1级和2级反应（皮疹、潮红、荨麻疹和≥38℃药物热），可能可以继续使用引起反应的门冬酰胺酶，并考虑给予抗过敏药（如氢化可的松、苯海拉明和对乙酰氨基酚）进行预处理。
●如果在使用PEG或Erwinia之前使用抗过敏药进行预处理，则应考虑使用市售的门冬酰胺酶活性测定法进行治疗药物监测（TDM），因为预处理可能会“掩盖”可能指示产生中和性抗体的全身性过敏反应。1

参考文献：
1.Bleyer A, Asselin BL, Koontz SE, Hunger S. Clinical application of asparaginase activity levels following treatment with pegaspargase. Pediatr Blood Cancer 2015;62:1102-1105.

ALL-C,4/4
培门冬酶的毒性管理（续）

胰腺炎
●发生3级或4级胰腺炎的患者，均应永久停用门冬酰胺酶。发生2级胰腺炎（仅酶升高或放射影像检查发现）的患者，应暂停天冬酰胺酶，直至这些结果正常后再恢复用药。

非CNS出血
●对于≥2级的出血，暂停门冬酰胺酶直至出血降至1级后再重新用药。考虑行凝血因子替代治疗。对于无症状的实验室检查异常发现，无需暂停门冬酰胺酶。
非CNS血栓形成
●对于≥2级的血栓栓塞性事件，暂停门冬酰胺酶直至栓子溶解，并进行适当的抗血栓治疗。一旦症状消失和抗血栓治疗稳定或完成，可考虑重新使用门冬酰胺酶。
●如果使用肝素，考虑检测ATIII 水平。

颅内出血
●停用门冬酰胺酶。考虑行凝血因子替代治疗。对于≤3级的颅内出血，如果症状/体征完全消失，可考虑以较低剂量或延长给药间隔来恢复使用门冬酰胺酶。对于4级颅内出血，永久停用门冬酰胺酶。
●行磁共振血管造影(MRA)/磁共振静脉造影(MRV) 检查，以排除窦静脉血栓形成相关的出血可能。

脑血栓形成、局部缺血、或脑卒中
●停用门冬酰胺酶。考虑抗血栓治疗。对于≤3级的反应，如果症状/体征完全消失，可考虑以较低剂量或延长给药间隔来恢复使用门冬酰胺酶。对于4级反应，永久停用门冬酰胺酶。

高血糖
●根据指征使用胰岛素治疗高血糖。对于≥3级的高血糖，暂停使用门冬酰胺酶和类固醇，直至通过胰岛素调节好血糖再恢复使用。

高甘油三酯血症
●根据指征治疗高甘油三酯血症。尚无证据提出最好的实践模式，鼓励医生们为患者作出最佳临床判断。对于反复高甘油三酯血症患者，可由治疗医师酌情决定使用降脂药物。对于4级反应，暂停使用门冬酰胺酶，直至甘油三酯水平正常再恢复使用。

肝毒性（胆红素、AST、ALT 水平升高）
●若出现胆红素和/或转氨酶升高，考虑停用门冬酰胺酶直至指标好转，再次使用时应非常密切进行监测。
●直接胆红素水平≤3.0 mg/dL，继续使用门冬酰胺酶。直接胆红素水平3.1-5.0 mg/dL，暂停使用门冬酰胺酶直至直接胆红素水平<2.0 mg/dL后恢复使用；直接胆红素>5.0 mg/dL，停用门冬酰胺酶或暂停使用门冬酰胺酶直至直接胆红素水平<2.0 mg/dL后在非常密切监测下恢复使用。
●对于3级AST或ALT水平升高，暂停使用门冬酰胺酶直至ALT水平降至1级后恢复使用。对于4级AST或ALT水平升高，暂停使用门冬酰胺酶直至ALT水平降至1级；如果AST或ALT水平从4级降至1级的时间≤1周，则恢复使用门冬酰胺酶；否则，继续停止使用门冬酰胺酶或者在非常密切监测下恢复使用门冬酰胺酶。

系统性治疗原则a（ALL-D）

ALL-D,1/8
Ph阳性ALL的诱导治疗方案b,c

适用于AYA患者的方案

]其它推荐方案
●EsPhALL方案：TKId+Berlin-Frankfurt-Munster为基础的方案（环磷酰胺+长春新碱+柔红霉素+地塞米松+阿糖胞苷+甲氨蝶呤+培门冬酶+泼尼松）1-3
●TKId+ hyper-CVAD（超分割的环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+地塞米松），与“大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷”交替使用4-8
●TKId+多药化疗（柔红霉素+长春新碱+泼尼松+环磷酰胺）9-13
●TKId,14,15+皮质类固醇
●TKId+长春新碱+地塞米松16,e
●CALGB 10701方案：TKId+多药化疗（地塞米松+长春新碱+柔红霉素+甲氨蝶呤+依托泊苷+阿糖胞苷）17

适用于<65岁成年患者的方案
其它推荐方案
●TKId+ hyper-CVAD（超分割的环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+地塞米松），与“大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷”交替使用4-8
●TKId+多药化疗（柔红霉素+长春新碱+泼尼松+环磷酰胺）9-13
●TKId,14,15+皮质类固醇
●TKId+长春新碱+地塞米松16,18,e
●CALGB 10701方案：TKId+多药化疗（地塞米松+长春新碱+柔红霉素+甲氨蝶呤+依托泊苷+阿糖胞苷）17

适用于≥65岁成年患者的方案
参见老年（≥65岁）ALL患者的治疗（ALL-D,7/8）

维持治疗方案
●将TKId添加到维持治疗方案中；最佳给药持续时间尚未知。
●“长春新碱+泼尼松”每月一次脉冲给药，持续2-3年。可能包括“甲氨蝶呤每周给药一次+6-巯基嘌呤（6-MP）每日给药一次[根据耐受情况]）”f,g

脚注：
a.有关免疫-靶向疗法的感染风险、监测和预防建议，请参见《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南》中的“INF-A”章节。
b.所有方案包括CNS预防的全身治疗（如甲氨蝶呤、阿糖胞苷) 和/ 或IT 治疗( 如IT甲氨蝶呤、IT阿糖胞苷；“甲氨蝶呤+阿糖胞苷+皮质类固醇”三联IT)。
c.对于CD20阳性的患者（尤其是年龄＜60岁的患者），在化疗之外还应考虑使用利妥昔单抗。
d.可选择的TKI药物包括（按字母顺序排列）：bosutinib（博舒替尼）、dasatinib（达沙替尼）、imatinib（伊马替尼）、nilotinib（尼洛替尼）、或ponatinib（普纳替尼）。达沙替尼和伊马替尼是诱导治疗首选的TKI药物；ponatinib（普纳替尼）是hyper-CVAD方案首选联用的TKI药物。并非所有TKI药物都已在每种具体方案的背景下直接进行了研究，专家组指出bosutinib（博舒替尼）用于Ph + ALL患者的数据有限。使用某一种特定的TKI药物，应先说明预期/先前使用TKI不耐受和疾病相关特征。
e.这些方案用于诱导治疗，并且需要其它治疗。
f.对于接受6-MP治疗的患者，应考虑检测TPMT基因多态性，尤其是开始使用6-MP后就出现重度中性粒细胞减少的患者。
g.维持治疗种抗代谢药物的剂量调整应与所选择的治疗方案相一致。在存在骨髓抑制和/或肝毒性的情况下，可能有必要减少抗代谢药的剂量或停用抗代谢药。

ALL-D,2/8
Ph阴性ALL的诱导治疗方案b,h

适用于AYA患者的方案
首选方案
●CALGB 10403方案：柔红霉素+长春新碱+泼尼松+培门冬酶i（正在年龄＜40岁的患者中进行临床研究）19,h,j
●COG AALL0232方案：柔红霉素+长春新碱+泼尼松+培门冬酶i（适用于年龄≤21岁的患者）20,h,j
●COG AALL0434方案+奈拉滨（适用于T-ALL）：柔红霉素+长春新碱+泼尼松和培加斯加酶+培门冬酶i；奈拉滨加入巩固方案21,j
●基于DFCI方案00-01的DFCI ALL方案：阿霉素+长春新碱+泼尼松+大剂量甲氨蝶呤+培门冬酶i（正在年龄＜50岁的患者中进行临床研究）22,h,j

其它推荐方案
●GRAALL-2005方案：柔红霉素+长春新碱+泼尼松+培门冬酶i+环磷酰胺（适用于年龄<60岁的患者），CD20阳性的疾病加用利妥昔单抗治疗23,h,j
●PETHEMA ALL-96方案：柔红霉素+长春新碱+泼尼松+培门冬酶i+环磷酰胺（适用于年龄<30岁的患者）24,h,j
●Hyper-CVAD±利妥昔单抗：“超分割环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+地塞米松”与“大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷”交替使用；CD20阳性的疾病加用或不加用利妥昔单抗治疗25,h
●基于CCG-1882方案的USC ALL方案：柔红霉素+长春新碱+泼尼松+甲氨蝶呤+培门冬酶（适用于18-57岁的患者）26,h,j
●Linker方案（4种药物）：柔红霉素+长春新碱+泼尼松+培门冬酶27,h

适用于<65岁成年患者的方案
其它推荐方案
●CALGB 8811 Larson方案：柔红霉素+长春新碱+泼尼松+培门冬酶+环磷酰胺；对于年龄≥60岁的患者，减少环磷酰胺、柔红霉素和泼尼松的剂量28,29,h
●GRAALL-2005方案：柔红霉素+长春新碱+泼尼松+培门冬酶+环磷酰胺（适用于年龄<60岁的患者），CD20阳性的疾病加用利妥昔单抗治疗23,h
●Hyper-CVAD±利妥昔单抗：“超分割环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+地塞米松”与“大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷”交替使用；CD20阳性的疾病加用或不加用利妥昔单抗治疗25,30,h
●Linker方案（4种药物）±利妥昔单抗：柔红霉素+长春新碱+泼尼松+培门冬酶（适用于年龄<60岁的患者）27,31,h
●MRC UKALLXII/ECOG2993方案：柔红霉素+长春新碱+泼尼松+培门冬酶（诱导期I）；环磷酰胺+阿糖胞苷+6-MPf（诱导期II）32,h

适用于≥65岁成年患者的方案
参见老年（≥65岁）ALL患者的治疗（ALL-D,7/8）

维持治疗方案
●“甲氨喋呤”每周一次+“6-巯基嘌呤（6-MP）”每日一次f,g+“长春新碱/
泼尼松”每月一次脉冲给药（持续时间取决于治疗方案）

脚注：
a.有关免疫-靶向疗法的感染风险、监测和预防建议，请参见《 NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南》中的“INF-A”章节。
b.所有方案包括CNS预防的全身治疗（如甲氨蝶呤、阿糖胞苷) 和/ 或IT 治疗( 如IT甲氨蝶呤、IT阿糖胞苷；“甲氨蝶呤+阿糖胞苷+皮质类固醇”三联IT)。
f.对于接受6-MP治疗的患者，应考虑检测TPMT基因多态性，尤其是开始使用6-MP后就出现重度中性粒细胞减少的患者。
g.维持治疗种抗代谢药物的剂量调整应与所选择的治疗方案相一致。在存在骨髓抑制和/或肝毒性的情况下，可能有必要减少抗代谢药的剂量或停用抗代谢药。
h.对于CD20阳性的患者（尤其是年龄＜60岁的患者），有数据支持在化疗基础上额外加用利妥昔单抗可以带来获益。有关给药时间和给药频率，请参见GRAALL-2005研究。
i.年龄≤21岁的患者，培门冬酶可以用Calaspargase pegol-mknl（一种门冬酰胺特异性酶）替代，以提高门冬酰胺酶活性。
Silverman LB, et al. Blood 2016;128:175; Angiolillo AL, et al. J Clin Oncol 2014;32:3874-3882.
j.参照儿童方案。

ALL-D,3/8
复发或难治性Ph阳性ALL的治疗方案b,k

其它推荐方案
●TKI（达沙替尼33,34、伊马替尼35、普纳替尼36,l、尼洛替尼37、或博舒替尼38）
►上面提到的TKI药物也可以与“ALL-D,1/8”种提到的任何诱导方案联合使用（如果先前没有用过）。
●Blinatumomab（适用于B-ALL）（TKI不耐受/难治性）39,m
●奥英妥珠单抗（适用于B-ALL）（TKI不耐受/难治性）40,m
●Tisagenlecleucel（适用于B-ALL）（患者年龄＜26岁且为难治性疾病或复发≥2次且接受2种TKI药物治疗失败）41,m
●MOpAD方案（2B类证据）：甲氨蝶呤+长春新碱+培门冬酶+地塞米松；CD20阳性的疾病联用利妥昔单抗，和联用TKI药物治疗。42
●对于TKI难治性Ph阳性ALL，可能可以考虑采用“ALL-D,4/8”中列出的用于Ph阴性ALL的治疗方案。

基于BCR-ABL1突变情况的治疗选择

治疗药物	禁忌使用药物的突变n
博舒替尼	T315I、V299L、G250E、F317Lo
达沙替尼	T315I/A、F317L/V/I/C、V299L
尼洛替尼	T315I、Y253H、E255K/V、F359V/C/I、G250E
普纳替尼p	无

脚注：
a.有关免疫-靶向疗法的感染风险、监测和预防建议，请参见《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南》中的“INF-A”章节。
b.所有方案包括CNS预防的全身治疗（如甲氨蝶呤、阿糖胞苷) 和/ 或IT 治疗( 如IT甲氨蝶呤、IT阿糖胞苷；“甲氨蝶呤+阿糖胞苷+皮质类固醇”三联IT)。
k.在老年（≥65岁）复发/难治性患者中的安全性尚未确立。获取更多信息，请参见“ALL-D,7/8”。
l.普纳替尼具有抗T315I突变的活性，可有效治疗对多种TKI耐药或治疗中进展的患者。但是，它与频繁发生严重血管事件（如中风、心脏病发作、组织缺血）有关。FDA批准的适应症是用于治疗T315I阳性、费城染色体阳性的成年急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者以及治疗没有其它TKI药物适用的成年Ph+ ALL患者。有关详细信息，请参见：
http://www.accessdata.fda.gov/dr ... 3469s007s008lbl.pdf。
m.参见支持治疗：毒性管理（ALL-C，2/4）。
n.禁忌使用伊马替尼的突变太多了。有一些复合突变可能导致对普纳替尼耐药，但是在用博舒替尼、达沙替尼或尼洛替尼治疗后发生这种突变并不常见。
o.博舒替尼对F317L突变患者的活性极低。对于携带F317L突变的患者，尼洛替尼可能优于博舒替尼。
p.对于携带T315I突变的患者和/或没有其它TKI药物适用的患者，普纳替尼是一种治疗选择。

ALL-D,4/8
复发或难治性Ph阴性ALL的治疗方案b,k,q

首选方案
●Blinatumomab（适用于B-ALL）（1类证据）43,m
●奥英妥珠单抗（适用于B-ALL）（1类证据）40,m
●Tisagenlecleucel（适用于B-ALL）（患者年龄＜26岁且为难治性疾病或复发≥2次）41,m

其它推荐方案
●奥英妥珠单抗m+mini-hyperCVD（适用于B-ALL）（环磷酰胺+地塞米松+长春新碱+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）44
●奈拉滨单药45,46或联合治疗（如奈拉滨+依托泊苷+环磷酰胺）（适用于T-ALL）47,48
●增强Hyper-CVAD：“超分割环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+增强的地塞米松”与“大剂量甲氨蝶呤阿糖胞苷”交替使用49
●硫酸长春新碱脂质体注射液（VSLI）50,51
●氯法拉滨单药52,53或联合治疗（如氯法拉滨+环磷酰胺+依托泊苷54）
●MOpAD方案：甲氨蝶呤+长春新碱+培门冬酶+地塞米松；CD20阳性的疾病联用利妥昔单抗42
●基于氟达拉滨的方案
►FLAG-IDA：氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子±伊达比星55
►FLAM：氟达拉滨+阿糖胞苷+米托蒽醌56
●含阿糖胞苷的方案：如大剂量阿糖胞苷+伊达比星+IT甲氨蝶呤57
●烷基化剂联合方案：如依托泊苷+异环磷酰胺+米托蒽醌58

脚注：
a.有关免疫-靶向疗法的感染风险、监测和预防建议，请参见《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南》中的“INF-A”章节。
b.所有方案包括CNS预防的全身治疗（如甲氨蝶呤、阿糖胞苷) 和/ 或IT 治疗( 如IT甲氨蝶呤、IT阿糖胞苷；“甲氨蝶呤+阿糖胞苷+皮质类固醇”三联IT)。
k.在老年（≥65岁）复发/难治性患者中的安全性尚未确立。获取更多信息，请参见“ALL-D,7/8”。
m.参见支持治疗：毒性管理（ALL-C，2/4）。
q.对于远期复发患者（复发时间距离初始诊断＞3年），考虑采用相同的诱导方案进行治疗（参见ALL-D,2/8）。

ALL-D,5/8
参考文献1-30

ALL-D,6/8
参考文献31-58

ALL-D,7/8
老年ALL患者的系统治疗

●尽管与治疗相关的发病率和死亡率都较高，但老年患者（定义为年龄≥65岁）仍可从治疗中获益。
●在决定采取的治疗强度时，重要的是要仔细评估合并症、全身状况（PS评分）以及参加日常生活活动（ADL）和工具性ADL（IADL）的能力。
►有关帮助对老年癌症患者进行最佳评估和管理的工具，请参见《NCCN老年人肿瘤学指南》。
●可能需要降低聚乙二醇化门冬酰胺酶（1000 IU/m2）、蒽环类药物（50％剂量）和/或其它可能引起骨髓抑制的药物的剂量。
●治疗方案分为低强度、中强度或高强度三类，是基于两个因素：1）是否存在可能引起骨髓抑制的细胞毒药物；2）方案中所包含药物的相对剂量强度。
●所有方案均应包括中枢神经系统预防、抗菌药物预防和生长因子支持。
●对于获得缓解的全身状况适合的个体，考虑行自体SCT或强度降低的同种异体SCT可能是合适的。

Ph阴性ALL的诱导方案——年龄≥65岁的患者
●低强度
►长春新碱+泼尼松1
►泼尼松+长春新碱+甲氨蝶呤+6-巯基嘌呤（POMP）2
●中强度
►GMALL：伊达比星+地塞米松+长春新碱+环磷酰胺+阿糖胞苷±利妥昔单抗3
► P基于PETHEMA的方案4
◊ ALLOLD07方案：长春新碱+地塞米松+伊达比星+环磷酰胺+阿糖胞苷+甲氨蝶呤+L-门冬酰胺酶
►GRAALL：阿霉素+长春新碱+地塞米松+阿糖胞苷+环磷酰胺5
►改良 DFCI 91-01方案：地塞米松+阿霉素+长春新碱+甲氨蝶呤+阿糖胞苷+L-门冬酰胺酶+IT化疗6
►奥英妥珠单抗m+mini-hyperCVD（适用于B-ALL）（环磷酰胺+地塞米松+长春新碱+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）7
●高强度
►阿糖胞苷剂量降低至1g/m2的Hyper-CVAD8
►CALGB91119（环磷酰胺+柔红霉素+长春新碱+泼尼松+培门冬酶）

Ph阳性ALL的诱导方案——年龄≥65岁的患者
●低强度
►TKId±皮质类固醇10-13,14
►TKId+长春新碱+地塞米松15-17
●中强度
►EWALL：TKId+多药化疗（长春新碱+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷+门冬酰胺酶）18
►CALGB 10701：TKId+多药化疗（地塞米松+长春新碱+柔红霉素+甲氨蝶呤+依托泊苷+阿糖胞苷）19
●高强度20,21
►TKId+阿糖胞苷剂量降低至1g/m2的Hyper-CVAD

脚注：
a.有关免疫-靶向疗法的感染风险、监测和预防建议，请参见《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南》中的“INF-A”章节。
d.可选择的TKI药物包括（按字母顺序排列）：bosutinib（博舒替尼）、dasatinib（达沙替尼）、imatinib（伊马替尼）、nilotinib（尼洛替尼）、或ponatinib（普纳替尼）。达沙替尼和伊马替尼是诱导治疗首选的TKI药物；ponatinib（普纳替尼）是hyper-CVAD方案首选联用的TKI药物。并非所有TKI药物都已在每种具体方案的背景下直接进行了研究，专家组指出bosutinib（博舒替尼）用于Ph + ALL患者的数据有限。使用某一种特定的TKI药物，应先说明预期/先前使用TKI不耐受和疾病相关特征。

ALL-D,8/8
老年ALL患者系统治疗的参考文献

________________________________________

疗效评价（ALL-E）

血液和骨髓的疗效评价标准：
●CR
►无循环原始细胞或髓外疾病
◊ 无淋巴结病变、脾肿大、皮肤/ 牙龈浸润/ 睾丸肿块/CNS 受累
►骨髓三系恢复造血(TLH) 且原始细胞< 5％(M1)
►中性粒细胞绝对值(ANC)>1000/μL
►血小板>100,000/μL
►4周无复发
●CR伴血细胞未完全恢复(CRi)
►符合除血小板计数或ANC以外的CR所有标准
●总缓解率(ORR=CR+CRi)
●注意：MRD评估不包括在形态学评估中，并且应进行MRD评估（参加ALL-F）
●难治性疾病
►诱导结束时未达到CR
●疾病进展(PD)
►外周血或骨髓原始细胞绝对计数增加至少25％，或出现髓外疾病
●疾病复发
►CR 后外周血或骨髓再次出现原始细胞>5％或出现任何髓外病变。

CNS病变疗效评价标准：
●CNS缓解：诊断时为CNS-2或CNS-3的患者达到CNS-1（见ALL-B）。
●CNS复发：新出现的CNS-3状态或出现CNS白血病临床体征，如无法用其它疾病解释的面神经麻痹、脑/ 眼受累或下丘脑综合征等。

淋巴瘤样髓外疾病的疗效评价标准：
●应进行颈/胸/腹/盆部CT平扫加增强扫描和PET/CT检查，以评估对髓外疾病的反应。
●CR：CT见肿大的淋巴结病变完全消退。对于先前PET扫描结果呈阳性的患者，只要治疗后PET呈阴性，无论残留任何大小的肿块均视为CR。
●PR：肿大的纵隔最大垂直直径的乘积（SPD）减少> 50％。对于先前PET扫描结果呈阳性的患者，治疗后PET扫描必须在至少一个先前受累的部位呈阳性。
●PD：肿大的纵隔最大垂直直径的乘积（SPD）增加> 25％。对于先前PET扫描结果呈阳性的患者，治疗后PET扫描必须在至少一个先前受累的部位呈阳性。
●无反应（NR）：无法定为PR或PD。
●复发：达到CR后纵隔肿大复发。对于先前PET扫描结果呈阳性的患者，治疗后PET扫描必须在至少一个先前受累的部位呈阳性。
________________________________________

微小/可测量残留病变评估（ALL-F）

●MRD评估的理想标本是初始抽吸或早期抽吸的骨髓液。
●ALL中的MRD是指存在白血病细胞但低于常规形态学方法的检测阈值。仅形态学评估CR 的患者，其骨髓中仍然可能存在大量白血病细胞。
●MRD是序贯治疗过程中患者评估的一个重要组成部分。如果患者不在学术研究中心接受治疗，则可通过商业检测手段进行MRD评估。
●儿童和成人ALL的研究均已证实MRD与复发风险的显著相关性，以及初始诱导治疗期间和治疗后检测MRD的预后意义。1
●MRD评估最常用的方法包括6色流式细胞术检测2,3（特别设计用于发现异常MRD免疫表型）、实时定量聚合酶链反应（RQ-PCR）检测基因融合（如BCR/ABL1基因）和基于NGS 的分析检测免疫球蛋白（IG）重链基因和/或TCR基因克隆性重排。
●目前的6色流式细胞术可检测的白血病细胞的敏感性阈值至少为1×10-4骨髓单个核细胞(MNCs)。PCR/NGS法可检测的白血病细胞的敏感性阈值至少为1×10-6骨髓单个核细胞(MNCs)。4,5这些方法检测MRD的一致率普遍都高。
►告知实验室是否使用过免疫疗法（如利妥昔单抗、blinatumomab或tisagenlecleucel）。
►MRD评估的时机：
◊ 初始诱导完成时。
◊ 其它时间点应根据所选用的方案来确定。
◊ 存在分子学复发或持续性低水平疾病负荷的患者，可能需要增加连续监测的频率。
◊ 某些技术可能需要基线样本进行MRID评估或需要基线样本来帮助有效地进行MRD评估。

参考文献：
1.Berry DA, Zhou S, Higley H, et al. Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult lymphoblastic leukemia. JAMA Oncol 2017;3:e170580.
2.Gaipa G, Cazzaniga G, Valsecchi MG, et al. Time point-dependent concordance of flow cytometry and real-time quantitative polymerase chain reaction for minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2012;97(10):1582-1593.
3.Denys B, van der Sluijs-Gelling AJ, Homburg C, et al. Improved flow cytometric detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2013;27:635-641.
4.Bruggemann M, Schrauder A, Raff T, et al. Standardized MRD quantification in European ALL trials: proceedings of the Second International Symposium on MRD assessment in Kiel, Germany, 18-20 September 2008. Leukemia 2010;24:521-535.
5.Campana D. Minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:7-12.

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