Vv话免疫｜王炸“可乐组合”炸不动NSCLC吗？

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近日，默沙东在ESMO 2O21会议上公开了帕博利珠单抗联合乐伐替尼——LEAP-007一线三期临床的最新数据，数据结果显示：在一线晚期非小细胞肺癌PD-L1阳性患者中，帕博利珠单抗联合乐伐替尼与未联合乐伐替尼组相比，中位PFS更长，ORR更高，但中位OS未改善。
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3 R9 {' V" p4 ^" J, i* S 简单点说，就是K药联合乐伐替尼相比单K在晚期非小细胞肺癌PD-L1表达TPS≥1%的患者中一线使用时，虽然提高了药物的有效率，延长了肿瘤稳定的时间，但是却没有延长晚期肺癌患者的生命。同时，在毒副作用方面，K药+乐伐替尼的组合使AE发生率也明显增高至2倍多（3-5级AE 57.9%:24.4%），这不禁让我们诧异，曾经横扫各大癌种的王炸——“可乐组合”（可瑞达+乐伐），面对癌王“非小细胞肺癌”为何错过临床主要终点？
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. C& t2 K6 V! `" ?: f首先，让我们一起来回顾一下“可乐组合”在过去几年间临床报告中的高光时刻。
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2018年，“可乐组合”首次亮相于ASCO上，在治疗肝癌的免疫小组结果中，“可乐组合”的疾病控制率近乎100%，疗效持久，中位PFS达到了9.69个月。

# U7 w# m: T" q2019年，“可乐组合”获得FDA批准用于系统治疗后疾病进展不适合手术、放疗的晚期子宫内膜癌患者。临床研究结果显示，ORR可达38.3%，PFS为7.4个月。

1 S) e' Z+ ~! P; E在LEAP-004黑色素瘤研究中，“可乐组合”也展现出了强势的疗效，ORR为31%，中位OS达到了13.9个月。

2021年，“可乐组合”获得FDA批准用于晚期肾细胞癌的一线治疗，中位PFS达到23.9个月，并显著降低了患者的死亡风险。
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2021年，ASCO会议上报道了“可乐组合”后线治疗胃癌的数据，DCR接近50%，同时也显示了良好的抗肿瘤活性和安全性。
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7 o( P3 q; T+ B/ O( u- `( H6 M由此可见，“可乐组合”在抗肿瘤治疗中所取得的突破性成功，并非一次次偶然，而是源于抗血管生成药物和PD-1/PD-L1所具有的独特协同机制。以往的一系列研究表明，抗血管生成药物不仅可以重塑肿瘤血管，使其正常化，从而逆转TME的免疫抑制状态；同时PD-1/PD-L1也可恢复免疫支持微环境，促进血管正常化，增强抗血管生成药物的疗效，产生更多免疫效应细胞浸润，从而发挥协同抗肿瘤效应。
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& W2 Z: K9 B! V我们应如何看待“可乐组合”受挫非小细胞肺癌的一线治疗？
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小V认为，虽然“可乐组合”在LEAP-007中OS受挫，但并不代表LEAP-007是完全失败的临床，更不能代表PD-1/PD-L1+抗血管生成药物联合模式在肺癌领域的失败。

首先，LEAP-007 OS受挫是否与明显增加的免疫毒性存在关联性？如果存在，那么乐伐替尼和K药的联合剂量仍然存在可调整的空间，我们在1期2期临床数据中观察到了明显的ORR和PFS获益，那么抗血管药物何时加入？何时撤退？获益后及时止损也是值得思考的问题。如今多种多样的抗肿瘤治疗模式下，特别是肺癌领域中，影响OS的因素越来越多，特别是在疾病进展后患者会选择不同的治疗方案，后续影响因素非常复杂，在PFS和ORR的明显改善的前提下，是否应该进一步优化方案，筛选出更多获益人群。
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/ q4 a/ y: f* u0 m0 D) m其次，“可乐组合”获得了翻倍的ORR，同时延长了PFS,小V认为PFS和ORR的临床改善，不仅扩大了晚期非小细胞肺癌免疫获益范围，同时短期内也为患者提供了更多的治疗选择。经过长期的医学观察和临床研究发现，即使一线使用免疫治疗的患者群体，初始免疫治疗有效（部分或完全缓解），仍有74%的患者会在5年内发生获得性耐药，目前针对免疫获得性耐药的策略也在不断的探索之中，PD-1/PD-L1+抗血管抑制剂的组合可能使经免疫治疗进展的患者进一步延长复发和OS，使免疫治疗失败的患者群体获益，因此，无论PD-L1表达的状态，“可乐组合”仍有可能作为多线治疗失败后的挽救治疗。

目前在开展的抗血管生成药物联合免疫治疗的晚期NSCLC的临床研究中，无论是一线还是后线，联合方案仍具有良好的抗肿瘤活性及临床应用前景，总体安全性良好。尤其是新型的ICI药物加入，抗血管生成与ICI双抗类新药的研发为该领域的治疗前景提供了新的希望，例如2021年9月CSCO会议上介绍的AK112（PD1/VEGF）联合化疗二期数据，DCR达到了100%，并且安全性可控。
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9 p+ ?1 g" D) ?未来，结合基因检测和肿瘤微环境的综合评估，可进一步优化治疗方案，抗血管生成药物与 ICI 的联合应用还面临着很多挑战，需要更多的临床研究来探索哪些患者能够从这种新组合中获益、免疫治疗与抗血管生成药物联合使用的最佳顺序和时机，以及每种药物的最佳剂量。
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