黑色素瘤辅助治疗不容忽視，助力改善患者预后，延长生...

作者：王川

既往，黑色素瘤患者的治疗方案选择有限，患者没有非常显著的生存获益。近年来，关于黑色素瘤的发病机制逐渐有了新的发现，黑色素瘤的辅助治疗理念也逐渐深入人心，这有助于提高诊疗水平,改善患者预后。与癌共舞论坛荣幸邀请到南通大学附属医院刘军教授来分享有关我国黑色素瘤患者诊治过程的经验与挑战。

专家介绍

Q1 与癌共舞

2020年国内获批治疗黑色素瘤的BRAF 抑制剂联合MEK抑制剂治疗药物。请问什么是靶向联合治疗?在黑色素瘤治疗领域，为包括医生与患者们带来了什么帮助与影响?

刘军教授:

黑色素瘤是一种来源于转化黑素细胞的恶性肿瘤，发病率在全球范围内持续上升[1]。尽管黑色素瘤与其他皮肤癌相比并不常见，但其致命性更强，约占皮肤癌相关死亡病例的73%[2]。黑色素瘤也可能发生在任何正常黑素细胞出现的非皮肤部位，包括眼部、胃肠道、泌尿生殖系统和鼻咽部等，而肢端型黑色素瘤在我国则较为常见。

手术仍是黑色素瘤的主要治疗方式，特别是早期黑色素瘤。在各种新技术的支持下飞速发展，外科治疗日渐成为晚期黑色素瘤患者多学科治疗的一部分。然而，黑色素瘤预后差，早期易转移，除化疗外，生物治疗、皮肤导向治疗和放疗是其他广泛应用于黑色素瘤治疗的辅助疗法。可是由于敏感度差、毒副作用强、抗药性强，这些治疗方法的获益有限，需要探索新型有效的方法来应对逐渐进展的黑色素瘤。

幸运的是，BRAF突变黑色素瘤的治疗已经被靶向治疗最新进展所改变，由于发现BRAF V600E和V600K突变在黑色素瘤中普遍存在，因此BRAF的小分子抑制剂是测试黑色素瘤患者的第一批靶向治疗药物，在 2011年获得批准为转移性黑色素瘤的第一个靶向治疗药物。在2020年国内获批治疗黑色素瘤的BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗疗法。这种联合治疗发挥了其对多个位点的抑制作用，既可以减轻最终的肿瘤耐药性，也可促进对治疗产生 更持久和显著的反应。

根据国际大型III期临床研究COMBI-d和COMBI-v的研究结论，对于初治、BRAF V600E/K突变、不可切除或转移性黑色素瘤患者，应用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的治疗方案，中位PFS可达11.1月，中位OS更是达到了25.9月[3]。这令更多的临床医生认识到黑色素瘤BRAF检测的必要性，除了分子检测手段的突飞猛进，药物的研发上市步伐也逐渐加快，带来的是黑色素瘤临床治疗的崭新局面。

在药物可及的基础上加大各级医院对黑色素瘤患者BRAF检测的普及程度，从而实现临床早筛早诊、分子分型确定和早期治疗等相关工作。相信未来除了目前已明确与黑色素瘤靶向治疗密切相关的基因靶点BRAF 突变和c-KIT突变外，还会出现更多靶点，更多的靶向药物。相应的对黑色素瘤基因检测工作的需求也会越来越多，未来更加规范地开展基因检测工作，将有助于更好地帮助医生预测靶向治疗疗效和指导临床方案的制定，最终使患者获益。

Q2 与癌共舞

黑色素瘤的辅助治疗理念也逐渐深入人心，也获得了更多的关注。为什么辅助治疗对于黑色素瘤患者的治疗至关重要?辅助治疗有哪些? 可以为患者带来什么获益?

刘军教授:

从外科治疗的角度而言，黑色素瘤的原发病灶手术并不困难，早期黑色素瘤通过外科切除可获得较长生存，但既往很大一部分可手术的黑色素瘤患者，术后依然具有较高的复发率和较低的远期生存率。手术无法处理到的微转移最终会进展、蔓延。因此，术后辅助治疗对降低肿瘤复发转移风险、延长生存期就显得相对重要。

辅助治疗包括化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等等。过去很长一段时间黑色素瘤处于“缺医少药”的困境，黑色素瘤患者既往能够享受到国家医保政策福利也较少。近年来，医保政策对黑色素瘤领域创新药物给予了大力支持。《2020医保药品目录》中，黑色素瘤领域的BRAF抑制剂联合MEK抑制剂晚期及辅助治疗方案被纳入了医保，使得中国黑色素瘤患者也能在医保政策覆盖下得到比肩于国际先进水平的治疗，堪称质的飞跃，是巨大的福音。在明确诊断后如果能尽快进行BRAF基因检测，可以为后续靶向治疗提供依据，有效地选择适用的靶向药物。同时能够更全面了解患者的预后情况。

Q3 与癌共舞

黑色素瘤诊断明确十分重要，能否请您分享在多年临床工作中令您印象深刻的治疗病例？患者是否在诊断过程中走过弯路？他的诊疗过程如何？我们从中获得哪些启发？

刘军教授:

令我印象较为深刻的有这样一个患者，这是一个女性患者，出于爱美之心，到医疗美容医院进行去点痣，可是这个痣并没有完全祛除，伤口久久不能愈合。后来到我院皮肤科就诊，我们进行完善相关检查后，对患者给予了局部手术切除。经过多学科会诊加上病理结果回报，这个患者确诊为恶性黑色素瘤，完善基因检查后明确了她是BRAF V600E突变。

我们了解到这个患者新婚不久而且已经怀孕了，我们建议她使用药物先治疗黑色素瘤，但是由于患者考虑到对胎儿的影响，坚持以保胎为主。不幸的是在这期间，肿瘤已经发生了转移。在脑转移之后她回到上海老家进行了手术治疗，而后又继发了肝脏转移和广泛的骨转移。随着腹中胎儿逐渐长大，患者的情绪也更加低落。

后来，患者又来到我院就诊，我们继续对患者进行了MDT多学科协作会诊。由于患者此时已经属于孕后期，终止妊娠已经不能采用人工终止妊娠的方法，或只能选择引产。出于患者的母性及母爱，患者依然坚持要生下这个孩子，即使自己因此牺牲也不会留有遗憾，患者的家人此时也做好了最坏的打算，甚至已经选好了墓地。

我们查阅了很多资料，尊重患者的意见，顺利地为患者进行剖腹产。考虑到黑色素瘤的逐渐进展，在孩子生下来第二天，我们就给予患者BRAF抑制剂联合MEK抑制剂联合靶向治疗。当时结合患者病情和各项检查结果，患者的生存期预计不会超过3个月。

这位患者很幸运，在应用靶向治疗药物之后，患者的症状一天比一天好转，肿瘤明显缩小。这令我们十分惊喜和欣慰。靶向治疗在这位患者身上的效果也远远超出我们的预期，患者现在生存状态良好且越来越健康。她表示这次治疗过程就像重新给了她一次生存的机会，也改变了她对生活的态度。对于我们医生而言，除了看到这个患者的坚强和治疗效果的体现，这样互相信任良好的医患配合模式也是令我们特别感动和欣慰。

Q4 与癌共舞

基于目前已被批准用于治疗黑色素瘤的药物，大量关于黑色素瘤创新疗法探索的临床研究已经完成或正在进行中，请问黑色素瘤创新辅助疗法有哪些值得关注的方向与重点？

刘军教授:

2020年对于黑色素瘤辅助治疗研究来说是一个重要时间节点。2020年之前，基于多项临床研究结果展露出的无复发生存期（RFS）获益优势，干扰素及多款免疫、靶向治疗（BRAF抑制剂联合MEK抑制剂）药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于皮肤黑色素瘤辅助治疗。可喜的是，2021年公布的日本BRAF抑制剂联合MEK抑制剂辅助治疗真实世界研究（RWS）结果与高加索人群临床研究类似，21例完成了1年双靶辅助治疗，1年RFS率为85.7%，3例接受完整1年辅助治疗肢端型黑色素瘤患者的1年RFS率为100%[4]。

尽管东亚与高加索人种存在差异，但未影响靶向治疗效果，主要的原因可能是靶向药物的抗肿瘤效果与血药浓度密切相关。《2021 CSCO黑色素瘤诊疗指南》全面推荐III期携带BRAF V600突变黑色素瘤辅助治疗选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗，皮肤和肢端型I级推荐，黏膜型III级推荐[6]。

免疫治疗上，东亚相对高加索人群免疫单药辅助治疗获益更差。从结果看，东亚肢端和黏膜黑色素瘤辅助单免治疗应答有限，这可能与发病机制、人种、免疫微环境不同相关。2021 AACR大会CheckMate-915研究（III期患者）亮相，遗憾的是，该研究未达到主要研究终点，结果显示在皮肤黑色素瘤中，免疫联合辅助治疗相对免疫单药没有获益优势[5]。国外多项靶向和免疫新辅助治疗研究如火如荼开展中，期待能有更多符合我国国情，更多针对亚洲人辅助治疗研究的成功，实现更多患者的生存获益。

Q5 与癌共舞

黑色素瘤领域的免疫联合探索之路上，已经有相对比较成熟的联用模式，尽管有些治疗方式在我国都尚未获批临床使用，可否介绍一些免疫联合治疗？

刘军教授:

免疫检查点抑制剂以及对BRAF突变患者的靶向治疗已经改变了黑色素瘤的治疗方式，但是由于耐药性以及毒性反应的出现，促使我们对新的方法如联合治疗方案进行进一步探索和研究。从数量上看，近年来免疫联合治疗的试验数量激增。

当前全世界有超过2000项免疫联合治疗的临床研究探索正在开展，联合治疗策略包括PD-1/PD-L1抗体联合化疗、联合抗血管生成靶向药、以及双免疫联合治疗。由于黑色素瘤相关的临床研究多基于西方人群，因此，黑色素瘤靶向及免疫治疗方面的数据，绝大部分针对的是皮肤黑色素瘤，而肢端黑色素瘤的研究数据相对匮乏，且在我国这种治疗方式尚未获批。针对BRAF突变的患者，在临床应用常见的且较为成熟的还是在我国已经获批的BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗疗法。

近年来我国皮肤恶性黑色素瘤的诊治已经取得了较大发展，但要达到规范化的诊疗、有效提高患者预后仍然有很长的路要走。因此，提高患者自身意识，促进早期诊断与治疗，对于改善恶性黑色素瘤的预后至关重要。

声明：
本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

参考文献

[1] CARR S, SMITH C, WERNBERG J. Epidemiology and risk factors of melanoma[ J ]. Surg Clin North Am, 2020,100(1):1- 12.

[2] GERSHENWALD J E, Jr GUY G P. Stemming the rising incidence of melanoma: calling prevention to action[ J ]. J Natl Cancer Inst,2015,108(1):djv381.

[3] N Engl J Med. 2019;381(7):626-636.

[4] Amagai R, Muto Y, Kato H, et al. Melanoma Res. 2021 Dec 1;31(6):575-578.

[5] Long G, Schadendorf D, Del Vecchio M, et al. 2021 AACR, Abstract CT004.

[6] 《2021 CSCO黑色素瘤诊疗指南》.