HER2与乳腺癌、肺癌的关系

作者：潜水


0 @- @, y( z# Z2 w
一、 什么是HER2？

1 }2 h  R+ L" M5 o; x
; W" k* }8 F9 u4 Q- M
- y! z2 l* R; Z9 b9 x0 [要知道，肿瘤不是凭空产生，而是由环境因素和遗传因素共同作用所导致的。本质上离不开正常细胞都有的两个东西：

& L; S" |$ o' ?' L. k
, y' Z% e3 v; w4 f! j
+ _4 w" F: f" j0 w1. 原癌基因



( G* P' O2 Y9 ?8 z) E, f8 L就像“油门”。主要作用是调节细胞的生长发育，控制细胞的正常分裂，是会产生癌变的基因。


1 z, O1 P7 Z" E2 ?
2. 抑癌基因



( o6 a) _/ ^4 u4 U就像“刹车”。主要作用是防止细胞的不正常分裂，具有潜在的抑制癌变的作用。

3 [5 s. F! k* c, M

% F( k/ Q+ _( j; O4 \人体的生理过程，就像驾驶汽车一样：油门和刹车要共同配合、相互制约，来维持和调节细胞生长发育的相对稳定。一般情况下，两组基因之一发生突变、扩增，都有引发癌症的可能。

3 _* Z7 A" a) i' g( l% U) U
- v2 R0 Q2 T- ]; U
9 ?! S& H' m8 F/ G1 V3 a而人类表皮生长因子受体-2（HER2），全称“受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2”，就是原癌基因这个大家族的一员，也是迄今为止被研究得比较透彻的基因之一。其致瘤机制是抑制细胞凋亡，促进细胞增殖；增加了肿瘤细胞的侵袭能力；也促进肿瘤血管和淋巴管的新生。
' U* h% X& k! I" E
' h4 `5 u3 x% T' a0 X1 m! y

% {& [* g3 c+ f% i1 s5 h& V! O, U; E. L在临床治疗领域，HER2基因是需要重点监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2的表现水平与乳腺癌患者的肿瘤、组织学、淋巴结转移状况均有一定关联，并可能对化疗或内分泌治疗的疗效产生一定影响。

' R* l9 P5 ]6 X, _+ d# q/ W4 j7 X" D
1 j" K" B! S* X, m; h
8 h- m+ a1 m$ i  [3 [7 \目前FDA已经批准的HER2靶向药物为：曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀）、帕托珠单抗（Pertuzumab）、拉帕替尼（Lapatinib）和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）。

' h& F- D# \  Q6 v
/ R" o/ O7 T* E; e" |- q: y; L5 L  ]图 1 Her2结构示意图（图源Cancers2018, 10(10), 342;）
* W  V. P/ z0 e; g+ G6 `+ H
! F0 u2 W- i6 |+ j& v" l/ i
) [* I: C& K; d( X9 B

% @; Q  w4 @/ n  q# ]1 s
二、HER2扩增与突变
9 ?3 p  w. g) z" D1 V8 v2 q


突变、扩增的定义如下：

. H% f% D& V0 X9 s4 Z: J  W2 }

1. 突变

- |$ v4 I9 ]! A  E8 w6 t- {
- `' X) ^+ ]7 `2 `
/ L9 N- A( O* N2 z指基因组的DNA分子突然发生的可遗传变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。

6 y) |" m( \" R. \0 o) d4 O9 l

* q& x' o6 s- o8 C& [' E$ x2. 扩增
5 U6 N* a7 N/ |9 @
9 S% Q3 q# [. Z: D  c
3 k9 f0 [. u9 B2 L& d( `+ y" @
& G+ E9 A: I- o) i- R! O3 d0 J就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈到基因扩增，通常是指基因复制增多的现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，而癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。



3. 高表达

- [  \1 j, @) H' j% P正常时某一个基因，能指导合成5个蛋白质分子。现在可以指导8个、10个，这就是高表达状态。
! H4 Z3 S7 S, x. _
+ s2 m8 F3 q" R4 D0 R2 M! n
8 ?. U) V* A# K# A5 y
总之，在某个基因突变之后，很可能使得该基因复制活跃，就是所谓的“基因扩增”。也可能导致其指导合成蛋白质的功能更强，就是“高表达”。

. x; p, f! Y4 m% A

3 F. K" u9 T% V; `/ F; M检测方法：HER2突变可用直接测序法（RT-PCR或ARMS-PCR）或者二代测序（NGS）；HER2扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或NGS；HER2高表达使用免疫组化方法（IHC）。
/ h' s  F. y% }) ~# g$ N. G. l
4 `1 Z, V  H- a# g1 N- D! p! x
. r% g# c; C5 L9 T. W- N6 g
三、HER2异常与乳腺癌的关系

+ ~% ^' _7 ^* u0 e0 t- x3 V

乳腺癌患者中HER2基因异常的比例很高，约20-30%的乳腺癌患者存在HER2过表达、扩增现象，检查结果会显示“HER2阳性”，即HER2的癌细胞能够被完全染色。（图2）


图 2 HER2在乳腺癌中的表达
7 Y4 N8 j3 @2 U/ d, l8 ]
（图源Professor W. H. Kim, Seoul National University College of Medicine, Republic of Korea.）


6 S9 e* I5 [4 T/ j5 K- B
然而，HER2点突变的情况较少，仅为5%。因此点突变往往归类到HER2阴性的乳腺癌中，不是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的适应症，因此更多使用放化疗的治疗方案。
4 z' t. s, q0 b' V* h$ w
. Y8 }; P! k% h. U: W
* y) K+ s9 v. e; a
在靶向药方面，多种药物，包括曲妥珠单抗、培妥单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。而前文提到的阿法替尼、达克替尼等常用靶向药，都是泛HER家族的，也就是既针对HER1也针对HER2。
1 D$ f3 y! x6 L' ~4 S9 @- ^' R  n: C$ P

5 U1 E" b7 Q' y! p' J4 Y2 S
1 B% L8 G& g5 P0 {' `* q! Z' L吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗HER2扩增时，患者经常会连续使用。但事实上，对于HER2来讲，吡咯替尼治疗突变效果比较好，治疗扩增疗效不是非常地理想。
+ ]& r# E% i6 R( {) x( L5 A) y
- Q7 x8 T7 d6 m" Q
  q9 e, I$ G" I) F! y
乳腺癌的患者通常会做相应的免疫组化检查，来查看自身的HER2基因表达情况。如果检查结果是“0”，即代表阴性，没有HER2突变的情况，同时也就不适合使用靶向药物治疗，需要根据情况采取以手术以及放射治疗为主的方法进行治疗，或辅以化疗。建议应该听从医生的医嘱，在医生的指导下接受正确的治疗。

2 ~8 k) F" H+ E, j9 |

# D- b! h. t4 X, A  [4 K
总之，对患者来说：有时突变可能比不突变好。HER2阴性的患者没有靶点，也就失去了使用相应的靶向药物的机会，只能更多寄希望于放疗、化疗方案。



9 K  P- e6 t% n* Q: D四、HER2与肺癌的关系
$ D8 U3 }( a% ]
7 i) |/ N& K4 u# g$ S: ^

对肺癌来说，无论是肺腺癌还是非小细胞肺癌，其HER2扩增与突变的比例都很低，一般在1%-4%。且肺癌中HER2使用靶向药物的治疗效果差，因此目前不推荐靶向治疗作为HER2肺癌的一线治疗。

/ d+ D/ N8 D, L; L7 J5 Y& V! `

$ W# C4 _7 ^( N* d2 d目前在面对非小细胞肺癌时，中国的一线治疗仍然是含铂方案化疗±抗血管生成治疗，而抗HER2-TKI靶向治疗目前均集中在二线或之后的临床试验中。


- f! l" c% r( `: m5 {
) g# m: H, i0 f, y8 a% H( ^对于HER2扩增有效的药物，肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀，也不是帕妥珠单抗，而是TDM-1。现在最火的治疗HER2扩增的药是DS-8201，但是对患者来说都太贵了，TDM-1也不便宜。



目前吡咯替尼还没有被任何指南批准治疗肺癌HER2突变或扩增人群，这个药是中国恒瑞自主研发的药物，在乳腺癌治疗中已经进了医保。但因为肺癌适应症的问题，很难获批，也没有开展全球临床试验，毕竟HER阳性的群体太少了。


2 R* V' n( u" l0 j. x* `9 D
但有研究表明，吡咯联合阿帕对疾病控制有效更高，患者的无进展生存时间（Progression-Free-Survival, PFS）没有区别。
( m7 _" A" C9 C3 b: S
' T- U# w! K8 }6 j7 ]7 f. s
1 ^8 F* @- _% R1 m* X
7 P( _  }& Y7 @! e: F
但有需要注意的是，联药组合中的患者比例远大于单药的实验组，在同等条件下数据对比，联药可能会更加靠谱。联药数据发布在2021年5月，实际上这个实验组还有很多人未耐药。因此，在治疗肺癌HER2突变的人群来说，考虑经济、效率等因素，联合用药是比较适合在一线和二线使用，当然也期待更多的相应药物在中国上市。
$ l; ]# b7 ^1 r/ N
( H0 c% J) x1 W5 D' h' P6 w

此外，目前也有一些新的肺癌靶向药物正在进行临床试验。Bob T.Li等人通过观察HER2突变型肺腺癌患者，探索了新型药物：Ado trastuzumab emtansine。这也是肺癌分子亚群的首次阳性试验，有待进一步研究，来指导未来的临床试验。
9 x4 g& u6 L% \: {
- W9 ]: n3 i% G* X% c
( Y  C2 a; I7 G( d: D
3 Q4 d0 b4 X& c( a( _参考文献
  x' v2 G! X2 X" ?
[1]潘福顺.乳腺癌组织中HER2基因的扩增和表达及其临床意义[J].外科理论与实践,2010,(4):428-431.

[2]阮姝琴, 李刚, 王善伟,等. 乳腺癌GPR30,HRG1和HER2表达与淋巴结转移关系的研究[J]. 重庆医学, 2015, 000(007):878-880.
6 x! j+ D8 l$ f
[3]廖天, 陆云飞. HER2基因与乳腺癌关系的研究进展[J]. 中国实用医药, 2007(9):3.

[4] Oh, DY., Bang, YJ. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 17, 33–48 (2020).
+ |( m9 W4 J  f% n/ A" T0 C
[5]Bob T. Li, Ronglai Shen, et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial. Journal of Clinical Oncology 2018 36:24, 2532-2537
+ V: ^$ t1 n( S0 x5 ^# f
% R0 p$ a5 z3 A' M[6] J. Mazières, F. Barlesi, T. Filleron et al.Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort,Annals of Oncology, 2016, 281-286