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本帖最后由 小方 于 2022-5-27 10:30 编辑 d+ z& ^# I7 _2 t* T2 s3 d
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泽布替尼(zanubrutinib):由百济神州(BeiGene)公司自主研发的(研发代号: BGB-3111) 口服胶囊于2019年11月14日被美国 FDA 批准上市,规格为80 mg,商品名为Brukinsa,临床用于成人 MCL 患者,这是第1个中国开发的靶向抗肿瘤创新药获 FDA 批准在美国上市,也是全球第3个获批上市的 BTK 抑制剂。
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& \, ?% |4 f6 e& f# G. O2020年6月2日NMPA批准百济神州公司的泽布替尼胶囊在中国上市,商品名: 百悦泽,用于成人 CLL 和 MCL 的治疗。) u7 d9 O7 g: ?+ g# r
3 g/ x: e0 A5 m& s2 I除上述已获批准上市的适应证外,泽布替尼用于LPL的适应证在欧盟、澳大利亚、加拿大处于 Pre-registration 阶段,其用于弥漫性大B细胞淋巴瘤、COVID-19 感染、滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脾边缘带淋巴瘤的适应证在中国、美国、 欧盟等处于Ⅱ期临床研究。: L' L$ m' n0 z# U
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泽布替尼的化合物专利由百济神州公司申请,其 WO2014173289 公开了作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物、其盐、其组合物及其使用方法,该化合物具有抑制 BTK 活性,在 BTK 激酶试验中对应于 10 μmol·L-1 以下的 IC50。[1]
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; m; }/ R+ c4 T* o! J2 O已有的研究资料表明,泽布替尼的体内浓度高(为伊布替尼的 10 倍) ,脱靶效应少,选择性更强,抑制效果更好,其生物活性与伊布替尼相当,但毒副作用更低。泽布替尼结构中的吡唑并嘧啶为激酶抑制剂设计中常使用的片段,分子内氢键模拟嘧啶酮环也是一种经常用于药物设计中的策略。吡唑和嘧啶的环合,具有高 BTK 结合效力及对其他激酶的高选择性。芳香族核结构占据 BTK 的铰链区, 较大的疏水基团延伸到铰链区旁边的疏水口袋, 使结合更加紧密,丙烯氨基作为攻击基团,与 BTK 的 Cys481 残基存在不可逆的共价键。
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此外,采用这种双环结构,避免了三环化合物核的刚性构象导致的不良药代动力学性能,以及双环芳族核的芳香特性和共面性对生化活性的影响。 尽管泽布替尼与伊布替尼同属不可逆 BTKI,但是 在铰链区泽布替尼与伊布替尼有分子构型差异, 泽布替尼对靶点的选择性更高。 与伊布替尼相比,泽布替尼的药动学有一定的优势。[2]7 q D. {. M: z6 C6 E
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: L2 z, r+ `6 R% G N! R4 ?! q图1 泽布替尼化学式[3] 0 X0 a5 p" a5 }; ^
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泽布替尼说明书.pdf
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共1条精彩回复,最后回复于 2022-5-27 10:26
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本帖最后由 小方 于 2022-5-27 10:29 编辑 1 Z( ?8 s7 d4 V6 \: X4 _
( H# j, M( G- C- \) ~1 y8 E1 ^参考文献9 B5 A0 Q0 S O
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[2]娄安琦,余俊先,程子昭,苏强.布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂与难治性套细胞淋巴瘤[J].中国临床药理学与治疗学,2021,26(06):680-686. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... 0yIlVOAGj-j7uhM1Mj2
9 ?" ^# h! A5 S% ?[3]贺诗雨,黄琳.新型口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂——泽布替尼[J].临床药物治疗杂志,2021,19(08):56-61. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... cQ064IAACgr6lUl20JA4 ~4 T8 r" W$ E( P2 f* D3 a2 n' A
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