抗血管生成药心血管毒性各有哪些？看这一篇就够了！

作者：淼淼

血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)是生长因子家族的典型成员，在调控血管生成发挥着十分重要的作用。与此同时，对于肿瘤治疗来说它也是十分重要的靶点。

0 h/ j" a$ D( n, a9 \  l, @

迄今为止，众多抗VEGF或抗VEGF受体(VEGFR)药物已经被批准用于治疗各种恶性肿瘤患者。前者包括贝伐珠单抗，后者包括小分子激酶抑制剂安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼等。

尽管有大量临床试验研究证明，抗VEGF/VEGFR药物对肿瘤治疗有良好的效果，但近年来临床发现，心血管系统似乎十分容易受到这类药物的影响。也就是我们常说的“心血管毒性”这一类不良反应。而心血管事件作为癌症治疗中最具挑战性的危险因素之一。我们十分有必要认识到抗VEGF/VEGFR药物相关的毒性，并采取相应措施。

然而，“心血管毒性”并非在所有药品上的表现都是一致的，严重程度也不尽相同。那么这些抗血管生成药物都有可能产生哪些“心血管毒性”？我们又有哪些措施可以应对呢？

不良反应：

3 T3 H! g2 F9 |- t: A

贝伐珠单抗

% T9 O% D/ J$ \7 [1 W

贝伐珠单抗主要用于转移性结直肠癌(mCRC)、转移性肾细胞癌(mRCC)、非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌的一线或二线治疗。虽然贝伐珠单抗是一种临床有效的治疗药物，但其可诱发包括高危高血压在内的许多心血管并发症，总发病率约为4-35%。

# S8 b( a# H! o/ o

不过，有研究人员指出，高血压可能是贝伐珠单抗疗效的替代指标。在一项贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇的临床研究中，高血压的发展与总生存期和无进展生存期的改善之间存在联系。

除了高血压，静脉血栓栓塞(VTE)也是贝伐珠单抗的不良反应之一。对纳入临床试验的贝伐珠单抗治疗的患者的回顾性研究报告显示，静脉血栓栓塞的发生率为5.2-31%，而严重静脉血栓栓塞占到2-14%。

3 W' \8 M' g# T& _* A2 s, r/ }0 T

当出现静脉血栓栓塞的情况时，一般来说栓塞的血管所走形的部位会出现红肿热痛的表现。如果是四肢出现静脉血栓栓塞，则会出现双侧不对称的肿胀情况。静脉栓塞最大的风险还是由于血栓脱落引起的肺栓塞。因此一旦出现静脉血栓栓塞，一定要及时进行治疗监控。

; C6 L- ?( z$ ]% e+ e3 [9 L3 ], d

安罗替尼

; C- ^5 K1 o3 o9 a2 g

安罗替尼治疗非小细胞肺癌的疗效在临床上已得到大量验证，其独到之处在于与以往的抗血管生成药物相比，安罗替尼可单独使用，并在一、二、三线治疗中均有出色表现。

4 y" A1 X/ `# z% P" Y5 P2 R* X  g

安罗替尼最常见的心血管不良反应为高血压，约占到34%，而高危甚至极高危高血压可占到10%。不过此前有安全性研究表示此类不良反应可通过调整药量及服用降压药控制。

阿帕替尼

阿帕替尼作为我国自主研发的抗血管生成抑制剂，在多种实体瘤的治疗领域都表现出不菲的成绩，其中包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌等。

根据安全性研究显示，阿帕替尼最主要的心血管不良反应为高血压，且发生率普遍高于其他抗血管生成药物，占到入组患者的69.5%，大多数为轻度升高，且药物控制良好。

& P! [" q6 C/ u0 O3 m: e" Y2 w

仑伐替尼

近年来，仑伐替尼在多种实体肿瘤中表现出良好的抑制肿瘤生长和转移的能力，目前已经被批准用于侵袭性放射性碘难治性分化型甲状腺癌、晚期肾细胞癌及不可切除肝细胞癌的治疗。

仑伐替尼在心血管方面的不良反应较多，其中包括最常见的高血压，且据统计女性患者出现高血压的情况要多于男性患者。除此之外，约有2%的患者出现静脉血栓栓塞。

0 a$ n" z- D( C" }

索拉非尼
3 {- N9 R- X' @8 u% ]

索拉非尼是治疗肾细胞癌和肝细胞癌的一线药物。高血压是索拉非尼最常见的心血管不良事件。大约有4%-22.6%的患者发生高危高血压。更严重的是，在接受索拉非尼治疗的透明细胞肾细胞癌患者中，有少量发生了包括心肌梗死在内的急性冠脉综合征。

1 f# ^3 y9 ^1 m+ b9 d

除此之外，索拉非尼联合5-氟尿嘧啶输注时有出现房颤的可能。若患者平日心室率慢则无明显症状，但当心室率快时，可能会出现气短、乏力、头晕、胸痛甚至晕厥。

. J# |* U( I( Y' D+ l$ R

舒尼替尼

舒尼替尼是治疗肾细胞癌和伊马替尼耐药后胃肠道间质瘤(GIST)最广泛使用的药物之一。但同时也是常见诱发心血管毒性的药物之一。症状包括高血压、静脉血栓栓塞和心脏衰竭。在接受舒尼替尼治疗的患者中，高血压发病率为15% - 34%，这在包装说明书中被列为警告。真实世界研究调查中患病几率更高，可达到47%，且严重高血压发生率为6.8%-13%。

5 Y! s) m, n% J. Y1 Z8 E

但值得我们注意的是，与贝伐珠单抗治疗的患者相似，接受舒尼替尼治疗后出现高血压的患者要比未出现高血压的患者明显有更好的预后。

帕唑帕尼

帕唑帕尼用于既往接受过化疗的晚期肾细胞癌和软组织肉瘤的治疗。与其他抗肿瘤药物一样，帕唑帕尼也会产生心血管不良反应，如高血压、血栓栓塞事件、心律失常和心衰。

除了易发生血栓栓塞事件（3.6%）外，还有6%接受帕唑帕尼治疗的患者出现与心律失常相关的心电图表现。

阿昔替尼

! @9 n3 Z' r& H% A+ B) U9 }

阿昔替尼目前主要治疗难治性肾细胞癌，其可增加高血压的风险，1-4级高血压患病率超过40%，3/4级高血压患病率超过16%。另外，在一项针对转移性乳腺癌患者的双盲随机II期研究中，有少量接受阿昔替尼+多西他赛治疗的患者发生了静脉血栓栓塞。

  i% s8 ^8 y% D' @* ]+ p- P

下面是作者为大家总结的不良反应汇总：

6 s. M  O* D, r  U7 Y) R; L

心血管不良反应与腹泻、呕吐这类不同，危险性极大。但我们又不能因此就放弃抗血管生成药物的治疗。那么面对这种风险我们能做些什么？

- _/ E  d& r' Z! T4 F" W& f8 D! Z5 @3 m5 r

1

确定高危人群

7 [1 N& K. j0 U5 I6 K

通过确定是否存在高危因素，如高龄、性别、既往是否有心血管疾病、电解质失衡(低钾血症和低镁血症)，以及是否联合纵膈放疗，来判断我们是否适合使用抗血管生成药。

) a" T8 x! ]" o/ ]8 ^2 ~

如果存在这些高危因素，用药前我们可以通过一些检测，如动态心电图（可以连续记录24小时体表心电图，通过记录的心电信息对心功能做出一个综合的评估）、超声心动图（俗称“心脏彩超”，可检测心脏及大血管的结构、功能、心腔及大血管内血流情况）。

2

监测血压、心电图及超声心动图

考虑到抗VEGF/VEGFR药物可能引起的血压急剧升高，因此建议患者不仅要评估心脏功能，常规监测血压。当使用抗VEGF/VEGFR药物治疗的第一个周期，患者可以每周监测一次血压，而在之后的服药周期中至少每2-3周监测一次血压。

当患者血压高于140/90mmHg或舒张压比平时高≥20mmHg时，我们就要及时使用药物来控制血压了。

由于大多数抗VEGF/VEGFR药物易引起心律失常，患者可在用药前进行一次心电图检查，在开始用药后若没有不适感，可每三个月复查一次心电图。

- P) r* \  t! E5 f4 G3 @, @

有些患者在治疗开始后，早期即出现左室功能障碍，而有些患者则在几个月后出现。因此2014年美国超声心动图学会和欧洲心血管影像学会的专家共识声明曾强调，使用抗VEGF/VEGFR药物治疗的患者在治疗第一个月后应每隔3个月定期进行超声心动图检查。

3

治疗

及早发现和治疗高血压可避免严重并发症，就像通常治疗高血压一样，通常建议使用ACEI（依那普利、卡托普利）、ARB（缬沙坦、厄贝沙坦）或者二氢吡啶类钙离子通道阻断剂（硝苯地平、氨氯地平）。但要注意，ACEI类药物可能会出现咳嗽、高钾血症和一过性肾功能障碍，因此血钾＞6mmol/L或双侧肾动脉狭窄患者禁用。如果出现严重高血压，例如出现恶心呕吐、眩晕、视物模糊等症状，应及时前往医院就诊。

在治疗血栓栓塞症时，如果提示血栓形成，如下肢水肿和D-二聚体升高（≥3000mg/L，当然肿瘤也会使D-二聚体升高，需结合其他症状表现判断），则可以通过下肢静脉超声评估深静脉血栓；如果怀疑发生肺栓塞，需要进行胸部对比CT。注意，当发现下肢静脉血栓栓塞时，切忌按摩、热敷，尽可能的避免下肢活动，因为双下肢血液循环回流入肺，一旦栓子脱落，形成肺栓塞的几率极大。

4 @: H9 N) I' J8 o; G# ?# u

抗血管生成药物的出现改变了肿瘤治疗的模式，为肺癌患者提供了新的治疗选择。然而在对抗肿瘤的同时，我们应该尽量避免对其他器官的损伤，不能“拆了东墙补西墙”。即使有时无法避免，也要尽可能的将对身体的损害降到最低。

! w( p6 e' w7 ]* I+ t  f7 J7 v
# p' [3 x8 x; m' s/ f

参考文献

[1]Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocr Rev. 2004 Aug;25(4):581-611.

[2]Lacal PM, Graziani G. Therapeutic implication of vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1) targeting in cancer cells and tumor microenvironment by competitive and non-competitive inhibitors. Pharmacol Res. 2018 Oct;136:97-107.

[3]Kabbinavar FF, Hurwitz HI, Yi J, et al. Addition of bevacizumab to fluorouracil-based first-line treatment of metastatic colorectal cancer: pooled analysis of cohorts of older patients from two randomized clinical trials. J Clin Oncol. 2009 Jan 10;27(2):199-205.

[4]Goodman VL, Rock EP, Dagher R, et al. Approval summary: sunitinib for the treatment of imatinib refractory or intolerant gastrointestinal stromal tumors and advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2007 Mar 1;13(5):1367-73.

[5]Cuomo A, Rodolico A, Galdieri A, et al. Heart Failure and Cancer: Mechanisms of Old and New Cardiotoxic Drugs in Cancer Patients. Card Fail Rev. 2019 May;5(2):112-8.

[6]Molinaro M, Ameri P, Marone G, et al. Recent Advances on Pathophysiology, Diagnostic and Therapeutic Insights in Cardiac Dysfunction Induced by Antineoplastic Drugs. Biomed Res Int. 2015;2015:138148.

[7]Prete SD, Montella L, Caraglia M, et al. Sorafenib plus octreotide is an effective and safe treatment in advanced hepatocellular carcinoma: multicenter phase II So.LAR. study. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Oct;66(5):837-44.

[8]Sato Y, Nishiofuku H, Yasumoto T, et al. Multicenter Phase II Clinical Trial of Sorafenib Combined with Transarterial Chemoembolization for Advanced Stage Hepatocellular Carcinomas (Barcelona Clinic Liver Cancer Stage C): STAB Study. J Vasc Interv Radiol. 2018 Aug;29(8):1061-7.

[9]Choueiri TK, Schutz FA, Je Y, et al. Risk of arterial thromboembolic events with sunitinib and sorafenib: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. J Clin Oncol. 2010 May 1;28(13):2280-5.  The review provides a systematic meta-analysis suggesting high risk of arterial thromboembolic events induced by sunitinib and sorafenib.

[10]Orphanos GS, Ioannidis GN, Ardavanis AG. Cardiotoxicity induced by tyrosine kinase inhibitors. Acta Oncol. 2009;48(7):964-70.

[11]Petrini I, Lencioni M, Ricasoli M, et al. Phase II trial of sorafenib in combination with 5-fluorouracil infusion in advanced hepatocellular carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2012 Mar;69(3):773-80.

[12]Liyu Jiang , Li ping , Hao Yan ,et al. Cardiovascular toxicity induced by anti-VEGF/VEGFR agents: a special focus on definitions,

diagnoses, mechanisms and management.[J]. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. DOI: 10.1080/17425255.2020.1787986

[13]Li J, Zhao X, Chen L, et al. Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies. BMC Cancer. 2010;10:529.

* O/ R. m5 P3 ~3 g

往期回顾丨淼淼的其他精彩文章

出现放射性肺炎不要慌，防治要点在这里

肺癌脑转移怎么办，治疗策略看这里

细说胸腺法新，是不是真的“高价无效”？

化疗后贫血怎么办？

介入治疗在肺癌中的应用

, g# w9 d4 |( p/ q( h