ESMO速递｜奥希替尼在NSCLC治疗领域的新进展

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作者：张潇潇

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在最近举⾏的2022 年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，多项重磅研究数据披露，进展更新，引起⼴⼤患友的持续关注。其中，⾮⼩细胞肺癌领域奥希替尼的数据⼀向是各界关⼼的焦点。

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今天就先来带⼤家盘点⼀下，奥希替尼在中国晚期患者⼀线治疗的真实世界研究、III 期患者的新辅助治疗、IB-IIIA 的辅助治疗中的表现到底如何。

FLOURISH 研究中期分析｜EGFR 突变的中国晚期NSCLC 患者⼀线使⽤奥希替尼的真实世界研究结果：疗效显著、安全性良好

1123P - Real-world outcomes of first-line osimertinib for EGFR mutated advanced NSCLC patients in China: Interim analysis of the FLOURISH study

背景

奥希替尼在FLAURA 研究中展现的显著疗效，是奥希替尼成为EGFR 突变阳性晚期NSCLC ⼀线标准治疗药物的根本依据。不过，奥希替尼在中国患者中的真实世界研究结果还不够充分。

FLOURISH 是⼀项多中⼼、前瞻性、⾮常规的研究，旨在评估奥希替尼在中国⼀线治疗EGFRm NSCLC 患者的真实疗效以及安全性。

⽅法

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共纳⼊来⾃中国24 个地区的500 例未经治疗EGFR 突变阳性（19del 或L858R）的晚期NSCLC 患者，⼊组接受奥希替尼单药⼀线治疗。本次ESMO ⼤会上公布的中期分析报道来⾃96名⾸批⼊组患者的初步疗效和安全性结果。研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和1年⽆进展⽣存率（PFS），数据截⽌⽇期为2022 年3⽉23⽇。

其中，患者的中位年龄为64 岁（31-86 岁），⼤多数患者为⼥性（62.5%），⼤多数患者为腺癌（92.7%）。96.4% 的患者ECOG  PS  0-1，77.7% 的患者存在≥1 种合并症，50.0% 的患者基线脑转移（CNS）。

结果

总⼈群的ORR 为60.0%，DCR 为96.3%；

经过10.2 个⽉的中位随访，患者的1 年PFS 率为78.8%（95%CI：66.9-86.8）。

图1. 总⼈群的ORR、DCR 和1 年PFS 率

在基线伴脑转移的⼈群中，ORR 为60.0%，DCR 为95.0%，1 年PFS 率为78.9%（95%CI，62.1-88.8）； 在基线⽆脑转移的患者中，ORR 为60.0%，DCR 为97.5%，1 年PFS 率77.7%（95%CI，58.0-89.0）。

图2. 基线有/ ⽆CNS 转移⼈群的ORR、DCR 和1 年PFS 率

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31.2% 的患者出现不良事件，其中10.4% 为治疗相关不良事件，≥3 级的治疗相关不良事件发⽣率为2.1%。患者对奥希替尼的耐受性普遍良好，与FLAURA 研究相⽐，没有出现新的安全报道。

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结论

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FLOURISH 是⽬前最⼤的中国EGFRm NSCLC ⼀线奥希替尼治疗的前瞻性真实世界研究。从中期分析来看，奥希替尼即使是在脑转移以及合并症等疾病负担较重的患者⼈群中，也表现出与FLAURA 临床试验⼀致的临床疗效与安全性，验证了奥希替尼⼀线标准治疗在中国EGFR 阳性晚期NSCLC ⼈群中的获益。

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FLOURISH 研究的随访还在进⾏中，后续更⼤中国患者⼈群的数据分析值得持续关注。

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在不可切除的局晚期EGFR 突变NSCLC

中，奥希替尼能否取代度伐利尤单抗？

951PInduction osimertinib followed by definitive sequential radiation therapy and/or surgery in unresectable EGFRmutant stage III NSCLC: An open-label, single-arm, phase II study.2022 ESMO.

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背景

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PACIFIC 研究结果，使得同步放化疗 （CRT）后序贯度伐利尤单抗治疗，成为不可切除的局部晚期NSCLC 患者的标准治疗⽅案。不过，PACIFIC 研究同样发现，EGFR突变患者对度伐利尤单抗治疗的获益并不显著。为此，有必要对III期不可切除的驱动基因阳性NSCLC 患者的新辅助治疗⽅案做出更多探索。

• 诱导性治疗/ 新辅助治疗：指在主要治疗⼿段（如⼿术、放疗）之前的治疗。
  
  

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⽅法

该研究是⼀项⾮随机、开放标签、单臂、II 期前瞻性研究。符合条件的患者为未经治疗、不可⼿术的III 期EGFR 突变NSCLC。在根治性放疗和⼿术/  ⼿术前，患者要接受为期12 周的每天奥希替尼（80mg）治疗。在基线、⽤药第6 周和第12 周，分别评估疗效反应。

降级为 IIIA 的疗效反应患者，计划进⾏序贯放疗或⼿术；⽆应答的患者开始接受根治性化放疗。放疗± ⼿术或化放疗之后，对患者进⾏随访，⽆辅助治疗。

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主要终点是客观缓解率 （ORR），次要终点是⼤体肿瘤体积（GTV）和计划靶体积（PTV），⽐较奥希替治疗前后V20 和安全性。中位随访时间为16.7 个⽉。数据截⽌⽇期为2022 年2⽉22 ⽇。

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• GTV：放疗肿瘤区，即在影像中观察到的肿瘤组织以及转移的淋巴结区域；
  
  

• PTV：放疗计划靶区，即在肿瘤侵犯范围之外，考虑到放疗过程位置重复偏差、呼吸运动、憋尿变化等因素⽽外放的区域。
  
  

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图3.研究设计

共纳⼊20 例患者（16 例⼥性患者；中位年龄72 岁），均为肺腺癌，9 例IIIA、6 例IIB、3 例IIIC、2 例IVA 寡转移。其中15 例患者⽆吸烟史，14 例患者外显⼦19 缺失， 6 例患者外显⼦21 点突变。

结果

ORR 为 93.75%，其中16 例患者达到部分缓解（PR），1 例患者为疾病进展（PD）。

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在奥希替尼诱导治疗后开始放疗的11 例患者中，9 例完成放疗，2 例仍在接受放疗。2 例pT1aN0 患者接受了⼿术（1 例放疗后⼿术，1 例未放疗）。4 例患者未接受放疗（2 例不适合，2 例拒绝放疗）。

奥希替尼治疗前的中位 GTV、PTV 和V20% 分别为 48.91cm3（13.5-234.9）、323 .96cm3（81.4-929.2）和34.35%（12.8-60.3）。奥希替尼治疗后，以上变量减少为 33.5 cm3（2.99-137.7；减少31.5%）、202.28cm3（55.1- 718.1；减少 37.36%）和 28.59%（18.05-44.15；减少17%）。奥希替尼治疗期间和放疗期间，均未发⽣特别的严重不良事件（SAE）。

图4.奥希替尼治疗前后的中位 GTV、PTV 和V20%

结论

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奥希替尼诱导治疗这种⽆化疗⽅案对于局部晚期、不可⼿术、EGFR 突变的NSCLC 患者来说是⼀种潜在的治疗选择，有望实现降期。该⽅案可减少放疗靶区，保护肺组织，减少因放疗⽽诱发的毒性反应。该研究仅在初步分析阶段，奥希替尼术前诱导治疗⽅案能否作为EGFR 突变患者的优选⽅案，还有待进⼀步数据证实。

ADAURA 更新｜奥希替尼是否更适合IB-IIIA 期NSCLC辅助治疗

LBA47 - Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from ADAURA

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背景

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奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，能够有选择地抑制EGFR 敏感突变以及EGFR T790M 耐药突变，对中枢神经系统（CNS）转移的EGFRm 患者也有效。在此前III 期ADAURA 研究分析中，对于完全切除的EGFRm（ex19del/L858R）NSCLC 的患者（⽆论是否辅助化疗），辅助奥希替尼治疗都具有显著的⽆病⽣存期（DFS）优势： II-IIIA 期 DFS HR 为0.17（99.06% CI, 0.11, 0.26; p<0.0001）；IB-IIIA 期DFS HR 为 0.20（99.12% CI 0.14, 0.30; p<0.0001）。

在本次ESMO ⼤会上，报道了最新的DFS结果，以及随访2年后的复发模式分析。

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⽅法

在全球范围内纳⼊682 名年龄≥18 岁（⽇本/ 台湾≥20 岁）、WHO PS 0/1、完全切除的EGFR 敏感突变IB-IIIA 期的NSCLC（允许辅助化疗）患者，按1:1 随机分配为奥希替尼组339 例（80mg，每⽇⼀次）或安慰剂组343 例（最⻓3 年时间）。其中，奥希替尼组有233 例II-IIIA 期患者，安慰剂组237 例。

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主要终点为研究者评估的II-IIIA 期患者的DFS。次要终点为IB-IIIA 期患者的DFS、总⽣存期OS 和安全性。复发模式和脑转移患者DFS 作为预设的探索性终点。数据截⽌⽇期为2022 年4⽉11⽇。

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结果

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在这次更新的数据分析中，II-IIIA 期患者DFS HR 为0.23（95%CI 0.18，0.30；242/470；51% 成熟度）。

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奥希替尼组的3年DFS率为84%，中位DFS 为65.8 个⽉（95%CI，54.4-NC）；安慰剂组为34%，21.9 个⽉(95%CI，16.6-27.5)。

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在总体⼈群中（IB-IIIA 期）DFS HR 为0.27（95% CI 0.21, 0.34; 305/682）。

奥希替尼组3 年DFS 率为85%，安慰剂组为44%。

图5. II-IIIA 期DFS 结果

图6.总⼈群DFS 结果

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各分期患者的IB 期、II 期、IIIA 期（AJCC 第七版）患者DFS HR 分别为0.41、0.34、0.20。

图7.各分期患者（分期按照AJCC 第七版）的DFS

奥希替尼组出现局部/区域和远处复发的患者⽐安慰剂组少。奥希替尼组中最常⻅的复发部位分别是肺（12%）、淋巴结（6%）和CNS（6%），安慰剂组最常⻅的复发部位分别是肺（26%）、淋巴结（17%）和CNS（11%）。

图8.复发模式（总⼈群）

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II-IIIA 期患者的CNS DFS HR 为 0.24（95% CI 0.14, 0.42；63/470）。

图9.II-IIIA 期患者的CNS DFS

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图10.安全性分析

⻓期安全性仍与奥希莫替尼的已知情况⼀致。

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结论

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经过2 年的进⼀步随访分析，奥希替尼辅助治疗与安慰剂组相⽐，DFS 持续获益，⼤幅降低复发⻛险，与此前ADAURA 分析结果⼀致。此次的最新数据进⼀步验证了奥希替尼作为EGFR 敏感突变的IB-IIIA 期NSCLC 患者在完全⼿术切除后的标准治疗⽅案的可⾏性。

总结

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这三项有关奥希替尼的数据更新，可以说都是在我们原有的治疗思路与猜想上“进一步验证”。对于EGFR阳性突变的非小细胞肺癌患者来说，无论是晚期一线治疗、局晚期新辅助/降期治疗还是IB-IIIA期辅助治疗，奥希替尼的优先级或许都能再往上提一提。

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