BIBW 2992（Tovok）肺癌新药

                               BIBW 2992（Tovok）肺癌新药
勃林格殷格翰公司公布其在研的新一代化合物BIBW2992的最新数据表明：BIBW2992在头颈癌的治疗中至少与西妥昔单抗同样有效，且安全性相当；这些数据还再次证实了BIBW2992在伴有EGFR突变的非小细胞肺癌中的疗效。

复发性头颈癌预后极差，针对晚期头颈癌患者的治疗药物。研究数据显示，BIBW2992可使22%的头颈癌患者瘤体缩小（称为“部分缓解”），而接受西妥昔单抗治疗者仅为13%。证实口服的EGFR靶向治疗药物BIBW2992对头颈癌有较好疗效，有望成为一种极具潜力的治疗选择。

此外，来自LUX-Lung-2研究的数据显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数非小细胞肺癌（NSCLC）患者(61%)在接受BIBW2992治疗后，肿瘤显著缩小；接受BIBW2992治疗的伴有常见突变类型的患者发生肿瘤进展较晚(中位数约为14个月)、存活期较长(中位数为2年)。研究结果再次证实了BIBW2992在伴有EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中显著的抗肿瘤活性。

BIBW2992是以表皮生长因子受体(EGFR/HER1)和人类表皮受体2(HER2)受体酪氨酸激酶为治疗靶位的新一代小分子药物。其可以不可逆地与相应受体结合从而发挥作用，这是BIBW2992的独特之处在于，也是现有同类药物所不具备的特性。

Tovok^TM（BIBW-2992）是勃林格殷格翰公司开发的表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，口服有效。用荷瘤小鼠进行的研究显示，本品对某些肿瘤如鳞状细胞癌A-431、乳腺癌MDA—MB-453、胃癌NCL-N87及卵巢癌SK—OV-3的生长具有强效持久的抑制作用。

BIBW 2992（Tovok）更多资料http://www.p53.cn/uploadfile/art ... 100929051851481.pdf

发布时间：2010年09月29日

           ASCO 2010（0929）非小细胞肺癌研究进展

硒剂化学预防无益

美国东部肿瘤学协作组（ECOG）开展的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，探讨了硒剂对肺癌的预防作用。该研究自2000年10月～2009年11月，对1772例已接受完整手术切除的I期非小细胞肺癌（NSCLC）患者给予硒酵母或安慰剂，200mg/d，持续48个月，研究终点包括第二原发癌的发生率、复发率及毒性。中期分析结果显示，全组共发生216例第二原发癌，其中84例（38.9%）为肺癌，安慰剂组和硒酵母组第二原发肺癌发生率分别为1.36/3.66/100人年vs. 1.91/4.11/100人年（P=0.150），5年无进展生存期（PFS）分别为78%vs. 72%，1/2度毒性发生率分别为38%vs. 39%，3度毒性发生率为3%vs.＜1%。由于结果显示采用硒酵母进行化学预防并未带来显著获益，ECOG提前终止了研究。

采用合理的干预手段来预防癌症的发生，一直是学者们梦寐以求的目标。无可厚非，化学预防肺癌的前景是美好的。但是，这项硒剂化学预防研究再次提醒我们，目前对于肺癌，依然没有成功的化学预防的例子。该研究证明，硒剂化学预防并未给手术后NSCLC患者带来获益。之前探讨硒剂预防皮肤癌的研究意外地发现，其对肺癌预防可能发挥作用，因此ECOG才开展了这项前瞻性研究，但结果仍不能令人满意。究其原因，笔者认为，主要还是由于目前我们对肿瘤的发生、发展的具体机制仍不清楚。只有对肿瘤生物学等相关机制有更加深入的了解，化学预防才会更准确，疗效更明确，毒性更小。毕竟“防胜于治”，未来化学预防的研究之路仍任重而道远。

新辅助化疗远期获益有多少

法国学者Depierre等更新了一项新辅助化疗临床研究随访超过10年的结果。该研究的新辅助化疗组在术前应用2周期MIC方案（丝裂霉素 6mg/m2，d1，异环磷酰胺 1.5g/m2，d1～3，顺铂 30mg/m2, d1～3），有效者接受2周期术后辅助治疗。7年内采用CT扫描及纤维支气管镜随访，之后每年的随访内容由研究者决定。该研究共随机入组355例可手术切除的NSCLC患者，中位随访13.8年。单纯手术组与新辅助化疗组的10年生存率分别为20.8%vs.29.4%（P=0.12），10年无复发生存率分别为38.2%vs.54.6%（P=0.001)。多因素分析显示，新辅助化疗(HR0.78，95%CI：0.61～0.99；P=0.038)、年龄、T分期、N分期与总生存显著相关。两组非肿瘤性死亡率相同，第二原发癌死亡率无差异（单纯手术者：6.9%，新辅助化疗组：5%）。亚组分析显示Ⅰ/Ⅱ期患者10年生存率：手术组23.1%，新辅助化疗组37.6%（P=0.04），两组间ⅢA期患者的生存期差异无统计学意义。化疗显著增加接受肺叶切除术患者的生存率(P=0.04)，但接受全肺切除术者无生存获益。

该研究并未证实新辅助化疗+手术较单纯手术的优势，但在研究设计伊始，辅助化疗尚未成为手术后NSCLC患者的标准治疗。因此，关于新辅助化疗，未来我们须解决的主要问题是新辅助治疗+手术与手术+辅助治疗的疗效对比。而且，究竟哪些患者能从新辅助治疗中获益，这也是今后须注意和探讨之处。另外，对于不同的N2期患者，要采取不同的治疗方法，包括新辅助治疗+手术、新辅助治疗+手术+辅助治疗、单纯同步放化疗等。因此，对于N2期患者的治疗，进一步的细分（亚分期）非常重要，这也是我们未来的工作方向。该研究结果虽然并未表明新辅助治疗对总生存期（OS）的显著改善作用，但值得赞许的是，这项研究的中位随访时间超过了8年，这在NSCLC领域非常少见，也是非常值得我们学习之处。肺癌患者的长期生存问题也是我们未来应该关注和研究的重点。

吉非替尼辅助治疗未改善生存

Shepherd等学者报告了吉非替尼辅助治疗研究（NCICCTGBR.19）的结果。该研究将ⅠB～ⅢA期完整切除术后的NSCLC患者按性别、分期、病理类型、术后放疗、辅助化疗等因素分层随机，接受吉非替尼或安慰剂治疗2年。研究终点包括OS、无疾病生存期（DFS）、毒性等。自2002年9月～2005年4月，该研究共随机503例患者，中位年龄67岁，男性54%，PS0分患者占54%，ⅠB期49%，Ⅱ期38%，Ⅲ期13%，腺癌59%，鳞癌28%，有吸烟史者89%，接受辅助化疗者17%，肺叶切除者82%。中位随访时间4.7年，中位治疗时间4.8月，中位DFS吉非替尼组为4.2年，安慰剂组尚未达到（HR1.22，95%CI：0.93～1.61；P=0.15）；中位OS吉非替尼组为5.1年，安慰剂组尚未达到（HR1.24，95%CI：0.94～1.64；P=0.14）。多因素分析显示，肿瘤＞4cm者应用吉非替尼DFS更差（P＜0.0001），而非吸烟患者应用吉非替尼则OS更好（P=0.02）。350例及348例患者分别检测了KRAS和EGFR基因突变或拷贝数，结果显示，KRAS突变既不是预后因素（HR1.12，95%CI：0.67～1.86；P=0.66），也不能预测吉非替尼的总生存获益（P=0.16），EGFR基因无论低/高倍体或扩增均不是预后因素（P=0.77）或预测因素。

该研究结果并未证明吉非替尼在辅助治疗方面与安慰剂对比具有明显优势。值得注意的是，该研究的进一步分析表明，KRAS突变状态和EGFR敏感突变状态既无预后价值也无疗效预测价值。而之前的多项研究已证实，这两种基因突变状态对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）疗效及预后的重要预测作用。可见，在晚期患者中得到的结论是否就能直接用于早期患者仍有待商榷。这也是我们在临床中应该警惕之处，必须根据循证医学证据来指导临床实践。不过，关于EGFR-TKI在辅助治疗领域的研究脚步并未停止，另一项探讨厄洛替尼在NSCLC辅助治疗领域作用的研究——RADIANT，将为我们提供进一步的信息。
□上海交通大学附属胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心 陆 舜廖美琳
发布时间：2010年09月29日

平安！ 发表于 2010-10-1 21:24

                               
登录/注册后可看大图

BIBW 2992（Tovok）肺癌新药
勃林格殷格翰公司公布其在研的新一代化合物B ...

请问楼主，这个就是指易瑞沙、特罗凯这一类型的药物？还是在易瑞沙、特罗凯的基础上再上一层次的药物？它与易瑞沙、特罗凯有何区别呢？

樱桃 发表于 2010-10-1 22:42

                               
登录/注册后可看大图

请问楼主，这个就是指易瑞沙、特罗凯这一类型的药物？还是在易瑞沙、特罗凯的基础上再上一层次的药物？它 ...

易瑞沙耐药后的选择-BIBW2992
它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼（特罗凯）及吉非替尼（易瑞沙）作为酪氨酸激酶抑制剂，单抑制EGFR，BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。BIBW2992Ⅱ期临床研究显示，具有EGFR突变的NSCLC患者，对第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药时，BIBW2992仍对其有抗瘤活性的潜力。因其是唯一对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用。鉴于前期临床研究中的出色数据，该药在2008年2月15日通过美国FDA的快速审批通道。2008年开始在我国大城市多家医院进行了国际多中心Ⅲ期临床试验，研究BIBW2992应用于既往表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的NSCLC，

不知道在国内是否可以买到？

shy 发表于 2010-10-3 14:45

                               
登录/注册后可看大图

不知道在国内是否可以买到？

国外还在进行三期临床的新药肯定国内还买不到，不过好像我国许多医院的该药三期临床还在进行中，可以到那些医院去打听情况，争取进入临床试验。

这个药很感兴趣。不过找不到途径，一般试验组都限制脑转病人。

这药很早就关注，令我迟迟不敢动手，是它的“不可逆性”这字眼。我找不到更多的资料来了解这“不可逆性”，我担心用了它之后从此不能再用易瑞沙或特罗凯，这不符合我的总战略。
主流治疗是用一种药用到尽头，然后用第二种……第三种……不再回头使用。我则相反，每一种药用的时间越短越好，可轮换的品种越多越好。

回复 憨豆精神 的帖子

EGFR抑制剂--
       通过与EGFR细胞内结构域中高度保守的ATP结合位点竞争性结合EGFR，选择性抑制EGFR酪氨酸激酶活性，阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底切断异常的酪氨酸激酶的信号转导，从而阻断EGF诱导的肿瘤细胞的生长、促进浸润及转移，促进凋亡，同时抗血管生成。
可逆性抑制剂--：
      抑制剂和酪氨酸激酶形成复合物，抑制酶活性；但在一定条件下抑制剂与酶可以解离（分开），酶又恢复活性。
耐药---：
      研究显示，在肿瘤组织中EGFR的T790M突变，再加上外显子19缺失突变，是造成易瑞沙、特罗凯耐药的主要原因之一。
不可逆EGFR抑制剂--：
      与可逆性可逆性抑制剂不同的是，不可逆的EGFR抑制剂与EGFR的ATP结合位点永久性结合。许多临床前研究表明，不可逆抑制剂可对抗EGFR的T790M突变。虽然T790M突变引起对可逆性抑制剂（即厄洛替尼、吉非替尼）产生耐药的机制目前尚不清楚，但基于分子结构模型研究，假定T790M突变引起空间位阻，会阻止厄洛替尼和吉非替尼与之结合。不过，从最近的研究数据显示，T790M突变引起耐药是通过提高与ATP结合的亲和力，从而减少可逆性抑制剂效力。无论是何种机制，不可逆抑制剂的永久结合克服了T790M突变引起的耐药。此外，临床前研究表明，与可逆性抑制剂相比，不可逆性抑制剂耐药的发生频率较小。不可逆抑制剂可以抑制EGFR受体家族的多个成员。这种并发的活性，特别是针对EGFR及HER–2的作用，可能通过阻断由同二聚体和异二聚体激活的协同信号通路而增强抑制效果。

    BIBW 2992是一种苯胺喹唑啉类药物，能够不可逆的结合EGFR和HER-2，抑制肿瘤细胞内EGFR和HER-2蛋白激酶活性，包括对厄洛替尼耐药的异构体（例如T790M）。

看看熊猫浩的帖子中的内容，或许更好理解：

２.２ 不可逆酪氨酸激酶抑制剂——潜在的解决可逆性抑制剂耐药之路
    研究提示Ｔ７９０Ｍ通过引起ＥＧＦＲ空间构像改变、增加ＥＧＦＲ和ＡＴＰ的亲和力从而削弱Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ／Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ 和ＥＧＦＲ-ＴＫ区域的结合能力。目前多种第二代ＥＧＦＲ-ＴＫＩ——不可逆性酪氨酸激酶抑制剂（ＨＫＩ-２７２， ＥＫＢ-５６９， ＣＩ-１０３３ 和 ＢＩＢＷ ２９９２）正逐渐被推向临床，体内和体外的证据都在不断积累。不可逆转的小分子表皮生长因子受体抑制剂共价键结合于ＥＧＦＲ催化域ＡＴＰ 结合位点边缘的cyc-797，从而药物浓度大幅升高并提供持续的封锁效应，因此能进一步增强对肿瘤细胞的抑制。由于它和ＥＧＦＲ结合的方式异于传统ＴＫＩ点非共价结合，在某些耐药机制如Ｔ７９０Ｍ突变存在的情况下仍保持活性。