同样是肺癌，这类患者基因突变罕见却有靶向药可以救命！

摘要

RET是非小细胞肺癌的驱动基因，通常的改变形式是融合/重排，而突变一般是继发的耐药改变。今年ASCO大会报道了一种在多癌种中存在的罕见的RET基因改变形式，就是野生型RET基因扩增。

在非小细胞肺癌中野生型RET基因扩增发生率为0.13%左右。野生型RET基因扩增在非小细胞肺癌中既可以单独存在也可以伴随其他驱动基因改变。报道了1例野生型RET基因扩增非小细胞肺癌患者接受塞普替尼（selpercatinib）治疗，颅内和颅外病灶均部分缓解。

什么是基因的突变、融合/重排和扩增？

基因改变通常有以下形式：

基因突变是细胞中DNA核苷酸序列发生了稳定的改变。

基因融合/重排是指两个基因的全部或一部分的序列相互融合为一个新的基因的过程。融合基因的表达产物为融合蛋白。

基因扩增为一特异蛋白质编码的基因的拷贝数选择性地增加而其他基因并未按比例增加的过程。

上述的术语简单来说，基因突变是一个基因自身的结构发生了改变。基因融合呢就是两个基因结合在一起成为一个新的基因。而基因扩增呢，则是基因本身没有改变，但是数量增加了。

在非小细胞肺癌中，RET基因改变的主要形式是基因融合/重排，常见的与RET基因融合的伴侣基因包括KIF5B、CCDC6、NCOA、TRIMM33、CUX1、KIAA1468、KIAA1217、FRMD4A。RET基因突变在非小细胞肺癌中多见于靶向治疗后出现的继发性耐药基因突变，常见的为G810X突变。

非小细胞肺癌的RET基因扩增以往很少报道，这种基因改变形式到底发生率是多少？能不能靶向治疗呢？

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仅约千分之一非小细胞肺癌存在RET基因扩增

RET基因拷贝数多少算基因扩增，目前没有统一的定义。今年ASCO报道的研究将野生型RET基因（即没有融合或突变）拷贝数≥6定义为扩增。

根据上述定义，研究人员先在美国丹娜.法伯癌症研究所进行二代测序（NGS）的多癌种患者中评估RET基因扩增的发生率，结果为0.08% (28/34,463)。然后研究人员再利用TCGA、GENIE 和中国泛癌症数据集组成的验证队列对上述结果进行验证，结果显示在验证队列中RET基因扩增发生率为 0.16% (145/91,466)。

具体到非小细胞肺癌，丹娜.法伯队列中的RET扩增发生率为 0.10% (5/4773)，验证队列中的 RET 扩增发生率为 0.13% (15/11,622)。

其他具有RET基因扩增的癌症类型包括肝胆癌、前列腺癌和乳腺癌等。

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RET基因扩增既可单独存在，也可伴随其他驱动基因改变

在具有可用拷贝数数据的22 个RET扩增病例中，RET基因拷贝数中位数为 7（范围 6-36）。在 20 例RET扩增的非小细胞肺癌中，10 例没有其他已知的驱动基因改变，10 例同时存在其他驱动基因改变，包括：MET外显子 14 跳跃突变、MET扩增、KRAS G12C/S/D突变、EGFR L858R突变、EGFR外显子 20 插入突变和EGFR外显子 19 缺失突变。在有吸烟状态报告的病例中，6 例RET扩增非小细胞肺癌患者中有 5 例有吸烟史。

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塞普替尼治疗RET基因扩增，非小细胞肺癌有效

研究人员报告一例 69 岁男性患有不可切除的 III 期非小细胞肺癌，在放化疗和度伐利尤单抗治疗后疾病复发。患者初始和复发活检样本均显示局灶性高水平RET扩增（拷贝数分别为 22 和 28 ）；基因组和 RNA 测序显示没有其他驱动基因改变或RET融合。该患者接受RET靶向药塞普替尼（已在国内上市）治疗，疗效为部分缓解，颅内和颅外肿瘤负荷均减少。

总结

RET基因扩增在非小细胞肺癌中很罕见，发生率约千分之一，不过中国非小细胞肺癌患者众多，即使千分之一的患者，绝对数量也不少，因此针对RET基因扩增的靶向治疗是能使大量患者获益的，而且幸运的是我们国内也已经有了RET靶向药上市。（RET相关临床招募信息见文末）

另外从ASCO报道的研究看RET基因扩增既可单独存在也可伴随其他驱动基因改变，那是否提示RET基因扩增会导致其他靶点的靶向药耐药呢？总之基因检测中包含RET基因扩增将会使患者获得更多精准治疗的机会，问题就是目前对RET基因扩增的定义缺乏统一的标准。