癌痛的药物治疗

20240321

大部分的癌痛病人和家属觉得癌痛就是肿瘤治疗过程当中的终末阶段，这是一个非常大的错误。我们在临床中有一个特别奇怪的现象：在治疗肿瘤的时候，家属就带病人一起去医院，让医生赶紧看看这个病怎么去治，药物怎么抗癌，怎么去化疗手术，怎么接受抗肿瘤治疗。但一到“疼”的时候，家属基本都不让病人去，认为家属说一说就行，医生直接给病人开个药就可以了。

在临床中经常可以遇到两种病人，第一种认为止痛药很容易上瘾，所以疼的厉害了再吃，尽量忍着不吃。另外一种就是害怕用了阿片类止痛药之后，以后无药可用了，所以一直用初级止痛药勉强维持。另外还有人把癌痛治疗想的过于简单，说到癌痛就是吃药、打针，并且错误的认为打针是最好的止痛方式。实际上在临床经历当中，凡是靠打针止痛的病人，不仅止痛效果差，而且患者心理也会受到煎熬，看着表忍着疼等着到时间打针，而且随着用药时间越来越长，药物耐受的出现，针剂的作用时间会越来越短，剂量越来越大，效果越来越差。

癌痛的核心，是肿瘤给人体带来的一种伤害的表现。

慢痛有两个特点，第一点：疼痛是有上限的，不会无限度持续加重。第二点：很少的慢痛会引起严重的功能问题。而癌痛恰恰相反，疼痛会持续加重，而且随着疼痛时间的推移，药物治疗效能越来越差，同时可能发生严重的功能损伤，而功能损伤是导致病人生存质量变差的核心问题。所以癌痛不仅仅是疼痛问题，而应该作为一个疾病诊治。今天我们主要讨论癌痛的药物治疗，但是我们也应该知道，药物治疗仅仅是癌痛诊治的一个方式，并不是全部的治疗手段。

我们曾经做过 100 例的随机性调查，最后发现有60% 以上的病人的处方执行能力是不够的，大概在家的病人有 70% 以上在忍受疼痛。

那核心问题是什么呢？就在于病人和家属对疼痛的态度是跟病人现状不匹配的。换而言之，很多的疼痛治疗效果不好，不是医生能力不够，是病人和家属对疼痛的错误观念导致了治疗结局的不好，而一旦出现非常严重的功能问题后，丧失了最佳时机，病人的结局就非常的悲惨。

所以在整个癌痛治疗当中，我们必须要把癌痛问题作为一个疾病来对待，作为重点的改善病人生活质量的一个目标来对待。要尊重医生对病人的治疗方案，要执行好方案，有问题及时跟医生去沟通，及时关注病人内心的痛苦。同时，合理用药之后必然是能获得很好的治疗效果的。处方的依从性必须要好，必须要按医生的处方严格的执行，来达成最好的治疗效果。

一． WHO三阶梯：

轻度疼痛：可选用非甾体类抗炎药物(NSAIDs)

中度疼痛：可选用弱阿片类药物或低剂量的强阿片类药物，并可联合应用非甾体类抗炎药物以及辅助镇痛药物(镇静剂、抗惊厥类药物和抗抑郁类药物等)

重度疼痛：首选强阿片类药，并可合用非甾体类抗炎药物以及辅助镇痛药物(镇静剂、抗惊厥类药物和抗抑郁类药物等)

实际上，WHO第二阶梯镇痛药物的使用尚存争议，因为弱阿片类药物存在“天花板效应”，因此对于轻中度疼痛，可考虑以低剂量强阿片类药物替代弱阿片类药物与非阿片类药物联合镇痛。目前在临床实践中，已经有第四阶梯疗法，即三阶梯疗法之上增加疼痛介入治疗，即主要包括区域阻滞技术、PCA泵、神经毁损阻断技术和鞘内药物输注系统等。如果开始就是严重的、中重度疼痛，我们是否也需要严格按照三阶梯原则，进行“爬”阶梯给药？当然不是，对起始就是慢性和中、重度疼痛及难治性癌痛，可弱化第二阶梯，直接进入第三和第四阶梯治疗。

癌痛治疗目标：1. 患者疼痛评分≤3分；2. 24小时疼痛频率≤3次；3. 24小时内需要解救药物≤3次；4. 尽可能在24小时之内控制疼痛。

二．  癌痛常用药物分类

癌痛诊疗的常用药物大致可以分三大类：非甾体类抗炎药和对乙酰氨基酚，阿片类药物，以及辅助镇痛药物。

Ø 非甾体类抗炎药（NSAIDs）

1.特点

这类药我们叫解热镇痛药，它也是最初级的镇痛药物，是我们平常有牙疼或者腰背痛常常吃的药。这类药的核心有两点，第一点它的镇痛的机制跟阿片是不一样的，它是通过抗炎的形式来减轻疼痛。第二点这些药物的使用剂量有上限。我们知道炎症是疼痛的放大器，有很多骨转移疼痛的病人，有时吃非甾体抗炎药甚至比使用阿片类药物效果更好。因为骨转移疼痛大部分都会有炎症表达过度的情况，把炎症的问题降下来，病人疼痛的层级就下降，疼痛就能得到有效的改善。非甾体类抗炎药物和对乙酰氨基酚常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解轻、中度疼痛，常用于癌痛治疗的非甾体类抗炎药物代表药物包括：布洛芬、塞来昔布、对乙酰氨基酚等。非甾体类抗炎药物与阿片类药物联用可减少阿片用量及不良反应，也不存在耐受性和成瘾性的问题，但是缺点在于存在封顶效应，即用药剂量达一定水平后镇痛作用不再随用药剂量增加而增加，但是副作用会持续增加，并且非甾体抗炎药不良反应的发生与用药剂量和持续使用时间相关，随剂量增加，药物毒性反应明显增加，限制了非甾体抗炎药的使用。

2.分类

非甾体抗炎药分为环氧化酶-1的抑制剂和环氧化酶-2 的抑制剂。环氧化酶-1的抑制剂主要是芬必得，布洛芬这一类，这种药物最大的风险就是消化道不良反应，胃肠道的炎症和出血的问题。[url=]环氧化酶-2的抑制剂，消化道副作用比较小，但是它长期应用对心血管风险就增加了，[/url][WJ1] 所以，我们现在更主张轮换用药。对乙酰氨基酚更多是的联合用药，像氨酚羟考酮、氨酚可待因、氨酚曲马多都是用“氨酚”。对乙酰氨基酚对胃肠道的影响比较小，对凝血的影响也小，所以它相对比较安全。但是它的肝损伤会比较大，一旦出现肝损伤很难逆转，因此在使用的时候一定要密切注意肝功。

3.不良反应

消化性溃疡、出血：消化道溃疡病史；合并抗凝血药、糖皮质激素；老年人（60-75岁以上）；联合多种非甾体抗炎药。

肝功能损伤：对乙酰氨基酚常见的不良反应

肾功能损伤：60岁以上、体液不足、肾功能不全以及同时合用肾毒性药物的患者

心脏毒性：非甾体抗炎药（除阿司匹林）可增加心血管事件发生风险；服用小剂量阿司匹林预防心血管事件时，如联合其他非甾体抗炎药，会降低其对心血管事件的预防作用，且胃肠道毒性风险增加。

4.应用原则

1）    不主张两种非甾体类药物联用

2）    如果需要长期使用或日用剂量已达到限制性用量时，应考虑更换为单用阿片类药物

3）    若联合用药，则只增加阿片类止痛药用药剂量，不得增加非甾体类抗炎药物和对乙酰氨基酚剂量

4）    需定期检测血、尿、便常规及血、尿、肝肾功能，出现异常反应及药物过量应停药并对症治疗

5.合理应用

1）    非甾体抗炎药（NSAIDs）可单独使用，也可联合二阶梯或三阶梯镇痛药治疗癌痛。

2）    基于胃肠道风险因素考虑癌痛患者NSAIDs的合理应用。

3）    基于以前的心血管事件或心血管事件风险（低剂量阿司匹林治疗）考虑癌痛患者NSAIDs的合理应用。

4）    具有NSAIDs使用禁忌证的患者，直接选择阿片类镇痛药。

5）    NSAIDs使用时，应注意与其他药物的相互作用，如β受体拮抗剂阿替洛尔与NSAIDs合用时可降低NSAIDs的药效；应用抗凝剂时，应避免同时服用乙酰水杨酸类NSAIDs；NSAIDs与洋地黄合用时，应注意防止洋地黄中毒。

6）    服用NSAIDs时，需定期监测血压、尿素氮、肌酐、血常规和便潜血等。

Ø 弱阿片类药物

1. 药物特点

阿片类药物是癌痛治疗的基础用药，弱阿片类药物属于第二阶梯镇痛药，中度疼痛时可选用弱阿片类药物治疗。

弱阿片药物的镇痛效能无显著优势，容易在30-40天后出现耐药，需更换为强阿片药物，且弱阿片药物剂量存在“天花板效应”，即一定的剂量后，增量不能增效，限制了其临床应用。

2. 常用药物

常用的弱阿片类药物有磷酸可待因、盐酸曲马多等。

磷酸可待因属于天然类生物碱，弱μ和δ类阿片受体激动剂

中枢性镇痛机制，镇痛作用较吗啡弱，为吗啡的1/12~1/10，可待因进入体内，经过酶的作用转化成吗啡来起作用。所以相对而言它因为受转化的影响，因此效能是有限的。

磷酸可待因片药代动力学：

                               
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盐酸曲马多是一种人工合成的弱阿片受体激动剂
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双重作用机制：弱阿片受体激动作用（μ、δ、κ）+抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取，用于轻到中度疼

盐酸曲马多缓释片药代动力学：

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3. 指南推荐

1）    对于轻度到中度疼痛，弱类阿片如曲马多、双氢可待因和可待因可与非阿片类镇痛剂联合使用

2）     低剂量强阿片类药物可作为弱阿片药物的替代选择

3）     无证据表明低剂量强阿片代替弱阿片治疗会增加不良反应

4）    丁丙诺啡也是一个中度镇痛药，它对脑转移的病人镇痛有特异性的优势。[url=]所以脑转移痛尤其颅压高的，不适合用阿片类药物，可以尝试用小剂量的布洛芬，这是我们的经验。[/url][WJ2]

5）    曲马多的镇痛效能机制跟可待因是不一样的，它在中枢部分有更多的镇痛优势，所以可以跟强阿片类药物联合应用，这一点也是跟其他弱阿片类药物是不一样的，但弱阿片药物跟强阿片药物尽量别联合用，这是基本的原则。

Ø  强阿片类药物

1. 药物特点

对于慢性癌痛治疗，重度疼痛首选强阿片类药物，临床常用的强阿片类药物包括：吗啡、羟考酮、芬太尼等。

2. 主要药物

1）    吗啡

吗啡属于纯天然阿片类生物碱，是阿片类镇痛药的标准药物。同时，其他阿片需要被折算成吗啡才能计算和评估。“吗啡当量”：计算阿片类药的总剂量时，不同种类阿片类药的剂量采用吗啡等效剂量，简称吗啡当量。

盐酸吗啡缓释片药代动力学：

                               
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2）    羟考酮

羟考酮属于阿片类生物碱的半合成蒂巴因衍生物，μ、κ双受体激动剂。

3）  

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芬太尼属于人工合成的阿片受体激动类镇痛药强阿片类μ受体激动剂，药代动力学（芬太尼透皮贴剂）：

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芬太尼药物特点：

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1)   使用芬太尼贴剂前，疼痛应通过短效阿片药物获得相对较好的控制。不推荐用于需要频繁调整剂量的不稳定性疼痛患者。

2)   发热、局部加热（如使用烤灯、电热毯等）或者用力挤压会加速芬太尼透皮贴剂的吸收，是芬太尼透皮贴剂的禁忌症

3)   避免芬太尼贴剂使用的部位和周边暴露在热源下。温度升高使芬太尼释放加速，会导致剂量过量和死亡

4)   起效浓度不稳定：吸收率降低时血药浓度达不到镇痛需求，吸收率升高时易发生呼吸抑制或肝肾毒性

5)   贴剂转移所致的暴露：非使用者与患者共用床铺和亲密接触可导致贴剂意外转移到非使用者皮肤（尤其时儿童），从而造成阿片样物质过量

4. 阿片类药物常见不良反应

便秘、恶心、呕吐、瘙痒、谵妄、呼吸抑制、运动认知障碍、尿潴留、其他。

谵妄：[url=]高活动型谵妄：闹、打人、不认识人，说一些乱七八糟的话，做一些乱七八糟的动作；[/url]

低活动型谵妄：木呆，没有任何的表情、没有任何反应，跟外界没有关系。[WJ3]

在出现谵妄的时候，患者自己并不知情，不是故意为之。

5.  即释片以盐酸吗啡片为主，尽量避免使用羟考酮胶囊。

6. 强阿片类药物的使用，一定要以缓释用药为主导药，而快速起效、即时药物和针剂都是补充的，起到临时救援作用，绝对不能用于长期治疗，这一点是核心，也是基本原则。第二，阿片类止痛药的使用需要进行滴定，滴定是能达到有效镇痛和不良反应最低的必由之路。第三在整个镇痛里一定要平衡镇痛药物的效能和不良反应，这是能持续用药的基础。

Ø 辅助镇痛药物

1. 辅助镇痛药物：能够辅助性增强阿片类药物的止痛效果，或直接产生一定的镇痛作用；包括抗惊厥类药物、抗抑郁类药物、皮质激素、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂和局部麻醉药等。

2. 辅助镇痛药常用于辅助治疗神经病理性疼痛、骨痛和内脏痛。

3. 常用于神经病理性疼痛的辅助药物：

1）    抗惊厥类药物：用于神经损伤所致的撕裂痛、放电样疼痛及烧灼痛，如加巴喷丁，普瑞巴林等。

2）    抗抑郁药：用于中枢性或外周神经损伤所致的麻木样痛、灼痛，该类药物也可以改善心情、改善睡眠，如阿米替林、度洛西汀、文拉法辛等。

4. 相对加巴喷丁而言，普瑞巴林效果会更稳定，副作用会相对更少。但这两个药都需要严格的滴定，都需要观察副作用，它们的增量跟副作用之间是有关系的。还有一点它们的计量都有上限，普瑞巴林一般一天不能超过600mg；加巴喷丁在中国可能用到2000多毫克就算计量很大了，在美国最高用到5000多毫克。

[url=]5. 抗抑郁药阿米替林的特点跟百忧解、米氮平、奥氮平都是不一样的，作用机制不同，大家知道这些就可以。[/url][WJ4]

6. 在镇痛辅助用药里，是以抗惊厥和抗抑郁药为主。但是我们也不能忽略，比如说通便药物，它也算一种辅助药；比如说镇静药物，帮助病人睡眠的药物；止吐的药物，这些都是镇痛里必要的一些辅助用药。

三．  阿片类药物的成瘾与疼痛的敏化

我们都知道吗啡是从植物里提取的，它是一个“成瘾”的制剂，我们都说吗啡是个双刃剑，用的好，就可以得到很好的镇痛效果，改善肿瘤病人的疼痛，但如果用的不好，就有可能会引发成瘾。但处方成瘾在中国发生率比较低，就是因为在中国，强阿片镇痛药目前只是对癌痛病人开放，对慢痛是没开放的。而美国，因为把强阿片镇痛药用在了慢痛病人，因此后续引发了大量阿片药物成瘾的社会问题。

我们前面讲到了慢痛跟癌痛的区别。慢痛的疼痛有上限的，一旦疼到极端，它就往回走。相对而言，慢痛的疼痛的层级也是中等程度的，所以它不需要太强的镇痛药就可以得到有效缓解。而且大部分慢痛可以通过一些微创治疗，通过去除导致疼痛的因素，得到长期有效的控制，可以改善病人的症状，所以慢痛不适合用吗啡来控制，这是我们经过这么多年得到一个客观的结论。而癌痛是由于肿瘤在进展，对组织损伤也在逐步的加重，如果肿瘤对神经组织损伤的越严重，甚至损伤的结构破坏越严重，伤害感受也就越重，需要更强的药物，就是阿片类药物。

在阿片类药物使用过程中，有两个无法避免的问题，第一个问题就是阿片类药物的耐受，在之前的直播中我们有详细讲到。另外一个问题，就是疼痛的敏化，我们也称其为中枢的敏化和外周的敏化，也就是说，很多病人在长时间疼痛未能得到有效控制的情况下，疼痛会从轻度转为重度，患者对疼痛的感受会变得十分敏感。

那么我们怎么可以避免疼痛的敏化，怎么使阿片类药物的耐受减少呢？核心的问题就是要及早的、及时的让疼痛得到有限控制，及时的镇痛就是减少疼痛敏化的核心关键点，而规范的按时使用长效镇痛药物，就是减少止痛药物耐受的核心。

没有哪一种药物是可以完美地将所有疼痛都控制好的，我们需要根据患者疾病损伤的机制和损伤的结果，运用多种技术和方案个体化处理。一个病人在不同阶段的治疗方式，包括药物方案，介入方案都是不一样的。所以第一我们在阿片药物使用，包括联合用药的时候一定要严格按处方用药。第二点，对于患者疼痛的控制，一定要做到及早镇痛，及时镇痛，要把疼痛控制好，不能只是控制一部分，让病人能忍着就行了，这个观点会导致病人快速耐药，因为持续控制不好的疼痛会导致病人敏化的出现、镇痛效能会相对不足，就需要增量，增量过程过多过快，就容易造成耐受。

从另一方面来讲，我们还有一个方案，就是所谓第三类药物，就是辅助用药。辅助用药包括帮助镇痛的药物，比如说抗惊厥药物，治疗神经病性疼痛，像加巴喷丁和普瑞巴林。还有治疗内脏痛药物，像抗抑郁药物.抗抑郁药物还具备一个重要的作用，就是改善病人的心境，减少病人的焦虑和抑郁。从这一点来讲，会提升病人对镇痛的感受。所以一个好的联合医药既达到一个有效的镇痛，又提升了病人对镇痛的一个改善，心境的改善，提升了镇痛效能自我的感受，这一点也是非常重要的。

在患者止痛过程中，我们既需要关注止痛的效果，还需要考虑药物给患者可能带来的副作用，包括非甾体药物副作用的管控、阿片类药物副作用的处理等，而在患者真正遇到疼痛问题时，我们建议患者尽量找到疼痛科专科医生进行咨询和处理，通过评估和滴定制定对患者个性化的使用剂量，此处的滴定，既包括对阿片类药物使用剂量的滴定，也包括对抗惊厥药物、抗抑郁类药物的选择与滴定，而对癌痛临床用药的使用，专业的癌痛医生因为受过系统的培训，以及多年对临床病人的观察和处置经验，因此会比肿瘤科医生或者慢痛科医生更适合一些。

四． 癌痛的社会心理支持

在癌痛治疗当中有一个观念，就是总疼痛的观念，因为疼是一种不舒服的感受，如果病人有一些跟肿瘤相关的心理问题，比如说他工作的丢失，因为疾病他自己制定的一些目标不能达成，病人因为治疗产生的一些支出超出了自己的支付能力，病人的家属给他提供的服务和支撑不够等等一些问题都会导致病人心理的创伤，而心理的创伤就是痛苦。而痛苦没有方式能表达的时候，也会用疼来表达。所以我们在癌痛当中就有一个总疼痛的概念。有些在临床上急性疼痛，会有疼的大汗淋漓、痛不欲生的时候。但是癌痛，病人说我疼的受不了，我都疼的不想活，但表情很淡漠，这是癌痛和急性疼痛的一个最大的区别。急性疼痛可以用生理的一些反应来表达疼痛的成因，比如心动过速、血压过高、大汗淋漓、痛苦面容、濒死的面容等等。但癌痛是不存在的，他说的我很疼，心率很平稳，血压一点都不高，甚至还低。为什么？因为掺杂一些心理因素，掺杂一些社会负担、社会的压力等等给内心带来的痛苦，这是癌痛最难的一面。

为什么癌痛难治？疼都控制住了，不应该疼了，但病人说还疼。为什么？可能是病人家属的支持不够，医生护士对患者的关注不够。所以在整个过程当中我们一定要知道病人的需求是多元的，他的表达的方式是单一的，我们治疗的时候一定要甄别这些问题，给予多方面的支持，才能真正的达到对病人痛苦的控制、疼痛的控制，最终获得一个很好的治疗结果。

五．  癌痛的诊治目标

在癌痛的诊疗过程中，药物治疗只是一个基础，三阶梯是药物治疗一个基本的原则，必须要给予病人逐步递升的镇痛过程。镇痛过程首先一定要滴定，不管是快速滴定也好，还是每天去给予调药滴定也好，换句话说，给完药之后一定要看镇痛效果好或不好，病人和家属也要知道我吃完这药不好怎么办？要及时跟医生去沟通，这点非常重要。三阶梯的模式只是一个参考。

现在有个四阶梯，我特别反对四阶梯，因为四阶梯的概念说在止痛药已经不起作用了，再用四阶梯，这种观点是不可取的，会使很多病人丧失了有效治疗的机会。比如骨转移痛，病人躺着不疼，但是一翻身坐起来就疼，他算药物治疗有效没效呢？算不算难治性癌痛呢？很多人认为不算，因为都不需要用药，但是一坐起来就疼的不行，患者不能动，他有生活质量吗？所以我认为这种就属于难治性癌痛。难治性癌痛一是药物效果不好，二是有功能损伤。像这种病人就有功能损伤，这种病人不能说等药物都不行了，就让病人等着，最后疼的不行再用介入，这是不可以。像这样病人要及早给予介入治疗，及早打骨水泥，这样病人才能动，这是核心。从这一点来讲，我们应该根据病人的实际情况来选择治疗方案，这是核心。对于癌痛的控制，过去推崇以口服药为主，但是比方患者已经有肠梗阻，怎么办？给打针止痛吗？也不对，所以使用芬太尼透皮贴类经皮止痛也是可以。

所以，不管是使用哪种镇痛方式，关键是需要考虑病人到底需要什么，这是第一点。第二要按阶梯给药，用药计量要滴定，要逐步增加镇痛药物的种类和剂量。第三，要按时给药，而不是按需给药。按需给药是疼了再给，病人的感受就不好，药物有效，但病人总是有疼，这样话对病人也是一种伤害。所以按时给药的特点是根据药代动力学，最低血药浓度达到无缝镇痛。我们治疗目标是优化镇痛，要活动，要有生活质量，要把副作用降到最低，还要避免药物的滥用、对患者的心理和情绪予以关注和支持。

六． 答疑：

Q：

患者男，肺鳞癌晚期，有胸椎转移，3月10号做过原发灶冷冻消融术，现在吃奥施康定早晚各一次，每次60mg。

目前因为冷冻消融术影响到右手神经，所以右手神经一直疼痛，手臂一按压就很疼痛，而且手臂没有力气，无法抬手。

背部白天偶尔疼痛，约4分，但是一到晚上就会疼痛加剧，是一阵阵的，非持续性，突然来一阵很痛很痛，过一会缓解，疼痛6分。

想请教王教授：患者已经服用奥施康定2年时间，是否是因为出现耐药导致现在止痛药效果不是很明显？另外在这种情况下，有没有其他的止痛药方案或者联药方案适合患者的？

A：

冷冻消融术有个缺点，冷冻过程当中对神经的损伤是非常彻底的。很多病人冷冻之后，神经功能和运动功能会受损伤，甚至软瘫，所以我不太建议用冷冻的方法治疗癌痛，因为它对神经的损伤会造成功能的障碍，但如果胸壁的，不涉及运动神经的也可以去使用，如果跟肢体功能有关的，建议不要用冷冻的方法。这个病人可能是为治疗肿瘤，对肿瘤进行消融，像这种病人我们更多建议用粒子植入，既可以把肿瘤缩小，又可以改善功能，控制疼痛效果又很好，这是两者不同。

对于目前这位患者的疼痛，首先我们要评估疼痛部位，看是否可以做神经阻断，这个要寻找专业疼痛科医生评估处理，处理过程中应当尽量避免对患者运动神经的损伤。另外建议患者联合用药，看描述这位患者大概率有炎性的问题，所以联合非甾体药，另外目前的疼痛是与神经相关的，所以也要联合抗惊厥药，就是治疗神经病理性疼痛的药。目前患者不存在奥施康定耐药的问题，不需要更换药物，在联合用药后，大概率疼痛会缓解，后续如果疼痛未能缓解，可以考虑奥施康定加量处理。

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