罕见EGFR 18外显子突变NSCLC靶向耐药后，舒沃替尼逆转危机

作者：seacat

对于非20外显子插入的EGFR罕见突变NSCLC，目前阿法替尼有一些临床数据但在国内没有相关适应症，并且其耐药后怎么用药目前仍不清晰、用药选择较为有限。EGFR 18外显子DelE709_T710insD突变NSCLC发病率很低，无临床研究数据且鲜有临床案例报道。近日，《Journal of Translational Medicine》（转化医学）杂志报道了一例肺腺癌患者，该患者携带罕见的EGFR 18外显子DelE709_T710insD突变，阿法替尼和奥希替尼相继耐药后，通过使用舒沃替尼（减半剂量，即150ｍg QD）有效控制病情，并取得PFS7个月无进展生存期的可喜疗效，为以EGFR 18外显子DelE709_T710insD突变为代表的EGFR罕见突变靶向治疗提供了临床参考。

46岁男子肩痛3月竟是晚期肺癌

2023年4月，一名46岁男子因持续3个月的右肩疼痛而到浙江省肿瘤医院就诊，该男子有近10年吸烟史。胸部 CT 检查显示，患者右肺下叶有一个 3.2×2.5 厘米的肿块，伴随右肺门和纵隔淋巴结肿大以及弥漫性多发肺转移。脑部磁共振成像(MRI) 显示多发脑转移瘤，伴有明显水肿（图1B），同时骨扫描显示多发骨转移。

经支气管镜活检后，病理结果证实为侵袭性粘液腺癌。

最终，患者被确诊为右肺腺癌并伴有多处转移，分期为 cT2aN2aM1c，IV 期，属于肺癌晚期阶段。各位朋友，如果大家有不明原因的持续背痛或肩痛，一定要引起重视，尽早就医。

完善检查意外发现患者携带EGFR罕见突变   

虽然确诊了晚期肺腺癌，但这不是绝路，还有很多疗法可以延长有质量的生存时间。精准诊疗可以帮助患者延长生存获益。

为了确定最佳治疗方案，患者进行了437个基因的NGS检测，发现了EGFR 18外显子DelE709_T710insD突变--这是EGFR突变中一种极为罕见的突变，同时还伴有TP53, FGFR2，JAK3 和 TAP1突变。患者的肿瘤突变负荷（TMB）为中等水平（ 6.2突变/Mb），TMB是免疫治疗疗效相关指标，中等说明免疫治疗的疗效可能一般。免疫组化检测还发现患者的PD-L1表达水平（TPS）为60%，这是免疫治疗的一个潜在靶点。然而，尽管患者的PD-L1表达较高，结合其他检测结果等，医生评估后认为免疫治疗效果不确定。那靶向治疗呢？

虽然患者有EGFR突变，但这个不是常见的EGFR 19del或L858R突变，而是很罕见的EGFR 18外显子DelE709_T710insD突变，据报道其仅占EGFR突变的0.16%。既往研究中有纳入E709_T710delinsX突变NSCLC患者接受阿法替尼治疗，研究参与者数量很少，个别病例报告提示阿法替尼可能是一种有用的治疗选择。因此患者开始了每天口服40mg阿法替尼的治疗。

阿法替尼5个月耐药，后续奥希替尼无效

2023年6月，患者在阿法替尼治疗2个月后进行疗效评估，肺部和脑部的病灶都有缩小，疗效评价为部分缓解（PR）（图1C）。然而，到了2023年9月，即阿法替尼治疗5个月后，患者病情再次恶化，脑部出现了新发转移瘤（图1D），提示阿法替尼耐药。患者随即接受了全脑放疗以控制脑转移进展。放疗后，患者的靶向药物更换为第三代靶向药奥希替尼（口服80mg/天）。然而，在接受奥希替尼治疗1个月后，检查结果显示患者脑部和肺部肿瘤不但没有缩小，反而有所增大和增加（图1E）。在与放射科医生进行详细沟通，排除放射治疗可能带来的改变后，确认奥希替尼对该患者的病情无效，疾病进展。

罕见EGFR突变NSCLC靶向药耐药后怎么办？这个问题全世界都没有明确的答案。

图片来源：摄图网

化疗+抗血管+免疫难耐受，舒沃替尼突显疗效

患者后续接受了培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗+PD-1抑制剂治疗，然而患者仅接受了一周期治疗就出现了严重的不良反应，包括IV级骨髓抑制、体重下降和全身瘙痒性皮疹，恢复缓慢。由于副作用难以忍受，患者拒绝后续的疗程。后来，患者血液癌胚抗原（CEA）较之前（33.27 ng/mL）升高至90.04 ng/mL，再次出现咳嗽、头痛和头晕症状加重的情况，考虑肿瘤在停止治疗后出现了再次进展，同时体能状态（PS）评分下降至3分，意味着患者白天一半以上的时间需要卧床或坐轮椅。至此，患者的治疗选项是否已经走向尽头？舒沃替尼是我国自主研发的EGFR靶向药，能有效治疗罕见的EGFR 20外显子插入突变NSCLC，目前已经获批上市。考虑到舒沃替尼作为一款口服、不可逆、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR-TKI，可能对其他EGFR罕见突变NSCLC有效，而且目前EGFR 18外显子DelE709_T710insD突变NSCLC也没有针对性治疗药物，因此，患者于2023年12月尝试使用舒沃替尼（150mg QD）进行治疗。

舒沃替尼治疗两个月后，奇迹发生了，患者症状明显改善。影像检查显示颅内转移、右下叶肿块不同程度缩小（图1F），头晕和头痛症状明显减轻，PS评分提高到1，即体能状态恢复至基本正常，疗效评价为部分缓解（PR），病情得到了较好的控制。

2024年7月，患者虽然出现了严重胸闷，经检查发现患者右侧胸腔积液增加（图1G），但脑部MRI则未见明显变化，脑部肿瘤依然得到很好地控制，提示舒沃替尼在控制脑转移方面仍然有效。患者的无进展生存期（PFS）为7个月。

图1 患者治疗时间线

EGFR罕见突变NSCLC治疗新希望

目前，针对其他EGFR罕见突变NSCLC，尚未形成统一的标准靶向治疗方案，现有的治疗都是尝试和探索，这一病例清楚地提示了舒沃替尼作为新型EGFR TKI、治疗EGFR罕见突变NSCLC的潜力。本病例是首次报道舒沃替尼可有效治疗经EGFR TKI治疗失败的EGFR 18外显子DelE709_T710insD突变NSCLC患者。除此之外，值得关注的是该患者既往靶向治疗的有效时间相对较短，可能与合并其他突变（例如TP53）、伴有多发转移有关。既往有研究结果提示， EGFR-TKI联合方案或可改善EGFR敏感突变伴其他突变/伴多发转移的NSCLC患者生存获益，以此为参考，舒沃替尼联合治疗或是EGFR罕见突变伴其他突变的NSCLC探索新方向。

专家介绍

徐艳珺

浙江省肿瘤医院

胸部肿瘤内科

• 博士、副主任医师、副教授、硕士生导师
• 浙江省卫生高层次人才培养对象
• 浙江大学药学院研究生校外导师
• CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员
• 中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会委员
• 浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员兼秘书
• 浙江省数理医学学会抗肿瘤药物临床研究专业委员会常委
• 浙江省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
• 浙江省抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
• 学术成果：
  获2021浙江省科学技术进步二等奖（第二完成人）
  主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、浙江省医药卫生科技计划面上项目，人才振兴“40”计划项目等6项；发表SCI论文40余篇
  
  

参考文献

1、 Xu F, Xia ML, Pan HY, Pan JW, Shen YH. Response to dacomitinib in advanced non-small-cell lung cancer harboring the rare delE709_T710insD mutation: A case report. World J Clin Cases 2022; 10(17): 5916-5922 [PMID: 35979118 DOI: 10.12998/wjcc.v10.i17.5916]

2、 Wu JY, et al. Effectiveness of tyrosine kinase inhibitors on uncommon E709X epidermal growth factor receptor mutations in non-small-cell lung cancer. Onco Targets Ther. 2016;9:6137–45.

3、 Ding, K., Peng, Z., Liu, D. et al. Sunvozertinib overcoming resistance to afatinib and osimertinib in lung adenocarcinoma harboring an EGFR exon 18 DelE709_T710insD mutation. J Transl Med 22, 761 (2024). https://doi.org/10.1186/s12967-024-05522-y

4、 Felip E et al. Amivantamab plus Lazertinib versus osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer with biomarkers of high risk disease: a secondary analysis from MARIPOSA. Ann Oncol. 2024.

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文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。