作者：雨过天晴
ADC全称抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate）。作为一种新型抗癌药物，它结合了单克隆抗体的靶向性和小分子化疗药物的细胞毒性，抗体负责识别肿瘤细胞，进而引导细胞毒性药物前去灭杀。ADC概念最初源自约100年前诺奖得主Paul Ehrlich提出的“魔术子弹”理论，但直至20世纪80年代才随着非免疫原性单克隆抗体的研发而快速发展。随着研究人员对ADC结构与作用机制的探索逐步深入，“魔法子弹”也逐步在肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤等诸多领域大展拳脚。
肺癌作为全球发病率和死亡率居高不下的癌种，自然也是ADC药物主攻的方向之一，并且已初显成效。目前，已经上市或在研的ADC药物主要集中在HER2、HER3、TROP2、c-MET、B7-H3、DLL3等肺癌组织高表达的靶点中。近期，ADC药物在HER2、TROP2靶点方面更是捷报频传、惊喜不断，为患者治疗带来了新的治疗选择。
首个肺癌ADC上市，第二个还远吗？
2024年10月9日，有着“ADC神药”之称的德曲妥珠单抗在中国的第四个适应症获NMPA批准，用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这标志着我国HER2突变晚期NSCLC的治疗终于迈入精准时代。
截至目前, 德曲妥珠单抗在中国获批的全部适应症如下：
1、2023年2月 单药治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2治疗、不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌。 2、2023年7月 单药治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少1种系统治疗或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌。 3、2024年8月 单药治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌。 4、2024年10月 治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
而就在一个多月后，国内ADC领域再传捷报。2024年11月27日，一款靶向TROP2的ADC药物芦康沙妥珠单抗获批上市，用于既往至少接受过两种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，成为中国首个获批上市的国产TROP2 ADC。不仅如此，2024年8月19日，芦康沙妥珠单抗用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的 EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的新药申请获NMPA药品审评中心受理，并纳入优先审评；2024年10月31日，芦康沙妥珠单抗用于治疗EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的新药申请也同样获CDE受理并纳入优先审评。按照既往CDE的优先审评流程，如果进展顺利，上述两个适应症很有可能于明年上半年获批，芦康沙妥珠单抗有望成为国内肺癌ADC领域的第二员“猛将”。
而这仅仅只是一个好的开端，相信未来还会有更多ADC药物在肺癌领域的适应症陆续获批，肺癌患者也将迎来革命性的疗效突破。
各靶点ADC药物盘点
TROP2
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，有高达64%的腺癌和75%的鳞状细胞癌可观察到TROP2高表达，且与肿瘤患者生存期缩短及不良预后相关，使其成为NSCLC的重要靶点。
德达博妥单抗（Dato-DXd） 该药由阿斯利康和第一三共共同推出。多项临床研究已经证实Dato-DXd在NSCLC治疗中的有效性和安全性。TROPION-Lung01研究是一项全球、随机、多中心、开放标签的III期试验，旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性。研究结果显示，Dato-DXd组与多西他赛组的客观缓解率（ORR）分别为26.4%和12.8%，中位无进展生存期（PFS）分别为4.4个月和3.7个月。Dato-DXd在非鳞癌亚组中疗效突出，可显著改善患者ORR与PFS获益，并降低疾病进展风险。
戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan） 该药已获批用于治疗三阴性乳腺癌，并在肺癌研究中也展现出了一定疗效。在2023年WCLC上公布的II期EVOKE-02研究显示，戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗+卡铂在主要PD-L1 TPS小于50%的非鳞状和鳞状非AGA驱动的mNSCLC患者中显示出了令人鼓舞的疗效。在适当的支持性措施下，7.5 mg/kg剂量的戈沙妥珠单抗与标准剂量的帕博利珠单抗和卡铂联合使用的安全性良好且可控。
芦康沙妥珠单抗（SKB264） 该药是由默沙东与科伦博泰联合开发的TROP2 ADC药物。一项发表在《Cancer Research》的临床研究显示，芦康沙妥珠单抗单药治疗晚期NSCLC患者，整体ORR达43.6%，其中EGFR突变患者的ORR更是高达60%。全部入组患者的中位总生存期（OS）达到22.6个月，为晚期NSCLC患者提供了更长的生存机会。此外，芦康沙妥珠单抗与 PD-1/PD-L1 抑制剂之间的协同机制表明，联合治疗较单药治疗可提供更强的抗肿瘤活性。这种联合治疗策略通过多靶点增强肿瘤细胞杀伤效能，提高治疗效果，并可能延缓或防止耐药性的产生。
HER2
HER2是一种跨膜糖蛋白受体，参与细胞的生长、分化、迁移和存活。HER2突变、HER2扩增和HER2过表达是NSCLC中观察到的HER2改变主要类型，其中以外显子20的插入突变最为常见。以往对于HER2突变NSCLC患者的常用治疗手段以化疗为主，但疗效欠佳，除了已在国内上市的德曲妥珠单抗（T-DXd）外，主要在研药物为T-DM1。
恩美曲妥珠单抗（T-DM1） 该药由罗氏研发，是曲妥珠单抗与微管抑制剂emtansine(DM1)的偶联物。此前已被批准用于HER2阳性的乳腺癌患者，写入肺癌NCCN指南作为HER2突变型晚期NSCLC患者的2A类推荐，但尚未获得NSCLC批准适应症。II期临床试验结果显示，在18例HER2突变的肺腺癌患者中，客观缓解率（ORR）为44%，中位无进展生存期(mPFS)为5个月，耐受性良好。进一步研究显示，在49例HER2突变和/或扩增的患者中，ORR为51%，mPFS为5个月。
HER3
HER3是HER家族中的一员，在NSCLC中普遍表达。HER3高表达不仅与NSCLC转移进展相关，还与EGFR-TKI耐药相关。因此，靶向HER3的ADC药物研发在EGFR-TKI耐药NSCLCL患者中显得尤为重要。
SHR-A2009 该药由恒瑞医药研发，拟在含铂化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌患者中启动一项三期临床试验CTR20244118。该临床计划于2024年11月1日首次公示，主要研究者为广东省人民医院吴一龙教授，计划入组患者人数为500例，这也是首个国产HER3 ADC药物进入三期临床。
德帕瑞妥单抗（HER3-DXd） 该药由默沙东和第一三共联合推出，Ⅱ期HERTHENA-Lung01研究初步证实了HER3-DXd（5.6 mg/kg）用于既往接受靶向和含铂化疗失败的EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性。在此基础上，III期HERTHENA-Lung02研究评估了HER3-DXd对比含铂化疗在EGFR-TKI治疗失败的NSCLC中的疗效和安全性，并已经宣布达到PFS主要终点。
BL-B01D1 由百利天恒自主研发的靶向EGFR与HER3的双抗ADC。此前研究显示，在NSCLC患者中，BL-B01D1的疗效尤为显著。对于EGFR突变的NSCLC患者，该药物的客观缓解率（ORR）达到了52.5%，疾病控制率（DCR）达到87.5%。这一数据远高于目前标准治疗的客观缓解率（26.7%-48.1%不等）。在EGFR野生型的NSCLC患者中，BL-B01D1的ORR也达到了30.6%，DCR为87.1%。现阶段，该药物已经进入三期临床，下一步进展值得期待。
c-MET
c-MET是受体酪氨酸激酶（RTKs）家族中的重要成员之一，可诱导细胞增殖、侵袭、迁移及血管生成等一系列生物效应，而这些都与恶性肿瘤的生成有着密切关系。目前，以c-MET为靶点的靶向治疗已在NSCLC患者中显现出重要意义。
Telisotuzumab vedotin（ABBV-399） 2024年5月，由艾伯维研发的Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）被CDE纳入突破性治疗药物名单，拟用于治疗在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展的c-Met蛋白高表达晚期/转移性EGFR野生型非鳞状NSCLC患者。Teliso-V也是目前全球唯一一款进入III期临床阶段的c-Met ADC，此前已被FDA授予孤儿药物和突破性疗法认定。
ABBV-400 该药为艾伯维研发的下一代c-Met ADC产品，目前已进入Ⅱ期临床试验阶段。ABBV-400与ABBV-399的不同之处在于Payload。主要针对c-Met中-高表达水平的患者，目前正在开展针对结直肠癌、肺癌和胃食管腺癌领域的临床试验。
RC108 2023年6月，荣昌生物宣布其自主研发的ADC药物RC108联合PD-1的一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究正式获得CDE批准，针对群体为c-Met表达晚期实体瘤患者。据介绍，这是一项开放性、单臂、多中心Ⅰb/Ⅱ期临床研究，旨在评价RC108联合PD-1在c-Met表达的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。
DLL3
DLL3是一种非典型Notch配体，研究表明其主要在小细胞肺癌细胞上表达，正常组织几乎不表达，这意味着DLL3将是治疗小细胞肺癌的一个潜力靶点。
塔拉妥单抗（Tarlatamab） 塔拉妥单抗是一款由安进研发的靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE），于2024年5月在美国获批上市。作为小细胞肺癌第一款 DLL3 靶向双特异性 T 细胞接合疗法，塔拉妥单抗为那些在接受铂类化疗后病情仍恶化的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者带来了新的选择。研究数据显示，接受Tarlatamab治疗的患者中，肿瘤缩小率高达50%以上，患者在治疗后生存期显著延长。
ZL-1310 2024年10月25日，再鼎医药在2024年EORTC-NCI-AACR大会上，公布了ADC新药 ZL-1310全球Ia期临床研究数据，至少接受过一次治疗后评估的患者ORR为74%。ZL-1310是一款靶向DLL3的新一代ADC，主要用于治疗小细胞肺癌，特别是广泛期小细胞肺癌。惊艳的客观缓解率（ORR）和安全性数据，让其成为DLL3 ADC领域多年来报道的第一个积极临床结果。同时，ZL-1310也是首个公布数据的国产DLL3 ADC。
B7-H3
B7-H3（又称 CD276）是B7家族的一个跨膜蛋白，与肿瘤的增殖、转移和耐药息息相关。B7-H3在正常组织中低表达，但在NSCLC中，它的阳性率为74%；在SCLC患者中，约65%的患者为过表达，被认为是SCLC中极具潜力的治疗靶点。
Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd） 该药是由第一三共研发。在2024年的WCLC上公布了I-DXd治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅱ期临床试验IDeate-Lung01结果。在经治的ES-SCLC患者中，I-DXd显示出具有临床意义的疗效，12mg/kg剂量的ORR达54.8%。
HS-20093 该药由翰森制药与葛兰素史克合作推出。在2024年WCLC上公布的I期ARTEMIS-001研究结果显示，HS-20093用于ES-SCLC患者具有令人鼓舞的疗效。8.0mg/kg剂量组和10.0mg/kg剂量组的ORR为61.3%、50.0%，DCR为80.6%、95.5%，中位DoR为6.4和8.9个月，中位PFS为5.9、7.3个月。2024年8月，HS-20093获FDA突破性疗法认定。
YL201 2024年11月14日，宜联生物启动了一项评估注射用YL201对比注射用盐酸托泊替康在复发性小细胞肺癌（SCLC）患者中的有效性和安全性的多中心、随机对照、开放标签的III期研究。该研究的主要终点是评估YL201对比注射用盐酸托泊替康在经初始含铂治疗失败的复发性SCLC患者中的总生存期（OS）。YL201为宜联生物自主研发的靶向B7-H3的ADC药物。
除上述靶点外，还有CEACAM5、AXL、PK7、TF等多个罕见靶点的研究也正在积极开展中，但多集中在I期、II期临床试验或临床前阶段，部分药物也已显示出初步的抗肿瘤活性和安全性。
ADC作为一种新兴抗肿瘤药物，虽然大多数尚未获批用于NSCLC和SCLC治疗，但针对HER2､Trop2､c-Met等重要靶点的临床数据都显示出了令人鼓舞的结果。更令人振奋的是，ADC与免疫、化疗和抗血管治疗等药物的联合治疗也已在诸多研究中展现出无限潜力，使得肺癌治疗朝着更加精准、高效的方向不断迈进。未来，期待随着更多研究结果的陆续揭晓，ADC药物也能惠及更广泛的人群，为患者带来更多的“治愈”可能。
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