【2015 ASCO GI】维生素D与mCRC患者生存预后显著相关

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【2015 ASCO GI】维生素D与mCRC患者生存预后显著相关

医脉通 2015-01-12 发表评论(1人参与) 分享
美国弗吉尼亚州亚历山大市——初诊为转移性结直肠癌的患者III期试验数据的前瞻性分析表明，高浓度的维生素D的患者在化疗和靶向治疗后疗效较好。高浓度的维生素D的患者的总生存期的中位数为32.6个月，而低浓度的维生素D的患者的总生存期的中位数仅为24.5个月。该研究将在2015年1月15日-17日在旧金山举行的ASCO GI研讨会上公布。

该研究为临床前期和流行病学研究中观察到的维生素D的抗肿瘤疗效增加了新的证据。确认在癌症诊断前后补充维生素D的价值的随机试验正在进行当中。

研究详情

背景：前瞻性的流行病学数据提示，高浓度的维生素D[25(OH)D]能够延长结直肠癌患者的生存期。然而，目前还不清楚25(OH)D与转移性结直肠癌患者的预后之间的关系。

方法：我们打算评估参与CALGB 80405试验的初治的转移性结直肠癌患者血浆25(OH)D的浓度和总生存期之间的关系。该试验是一个III期的随机试验，评估了化疗+贝伐单抗、化疗+西妥昔单抗或化疗+西妥昔单抗+贝伐单抗在转移性结直肠癌患者中的疗效（在确定为KRAS野生型以前）。无进展生存期是次要评价指标。

通过放射免疫分析法测定血浆中25(OH)D的浓度，并通过自填问卷来收集患者的饮食和生活方式的信息。校正其他预后因素后，应用COX比例风险模型来计算风险比。在敏感度分析中，评估逆向因果关系的可能性时，要排除抽血3个月或6个月内死亡的患者。

结果：1043位患者中，血浆25(OH)D浓度的中位数为17.2 ng/mL (范围 2.2-72.7)。老年患者和黑人患者、进食少的患者和维生素D摄入量少的患者、ECOG体力状态评分为1的患者、体重指数高的患者、缺乏体育锻炼的患者和在冬天和春天抽血的患者25(OH)D的浓度明显较低。在对病理和临床预后因素进行校正后，5组中25(OH)D浓度最高的患者的总生存期明显长于25(OH)D浓度最低的患者(中位数分别为32.6 vs. 24.5个月; HR 0.67, 95% CI, 0.53-0.86; p=0.002)。增加25(OH)D的浓度也能明显延长无进展生存期(浓度最高的患者和浓度最低的患者的无进展生存期分别为12.2 vs. 10.1个月; HR 0.80, 95% CI, 0.64-1.01; p = 0.02)。结果与各亚组患者的特点相一致，包括KRAS突变状态。在排除抽血3个月或6个月内死亡的患者后，结果保持不变。

结论：高浓度的血浆25(OH)D能够明显延长应用化疗+生物制剂治疗的转移性结直肠癌患者的生存期。我们需要进行补充维生素D的随机试验，这样的试验目前已经在进行当中。

作者观点

我们的研究显示高浓度的维生素D也能明显延长生存期。我们的最终目标是通过补充维生素D来治疗结直肠癌的随机试验来将该研究转化为一种有效的治疗措施。该文章的主要作者——马萨诸塞州波士顿市哈佛大学Dana-Farber 癌症研究所的医学助理教授Kimmie Ng博士说道。现在推荐维生素D作为结直肠癌的治疗药物还太早，但是我们知道维持高浓度的维生素D对健康有其他的好处，例如骨的健康。

Ng医生指出，一个正在进行中的临床试验正在检测补充维生素D对癌症预防和治疗的影响。

ASCO 专家观点

除了能延长生存期外，高浓度的维生素D还能延缓癌症对化疗的抵抗出现的时间，这提示维生素D可以降低癌症的生长速度或增加治疗的活性。今日新闻的主持人、ASCO的专家Smitha S. Krishnamurthi博士说道。我们需要进一步的研究来确认生存期的延长是由维生素D本身造成的还是与高浓度的维生素D有关的其他因素造成的。

医脉通编译整理，转载请注明出处。

老马 · 发表于 2015-3-30 23:51:33

2015年ASCO GI研讨会将于1月15日-17日在美国旧金山举行。一项在1072位初治时或初治后疾病进展的晚期结直肠癌患者中进行的国际性的III期试验的新发现将在ASCO GI研讨会上公布。

该项研究表明，靶向治疗药物ramucirumab联合FOLFIRI化疗的生存期优势要超过单用FOLFIRI方案这一标准治疗方案。应用ramucirumab联合治疗的患者的平均生存期比应用FOLFIRI方案+安慰剂的患者要长出6周。该发现为晚期结直肠癌新的二线治疗方法的研制提供了新的证据支持，尤其是应用抗血管生成药物联合化疗来治疗化疗+贝伐单抗一线治疗后疾病进展的患者。

Ramucirumab属于抗血管生成抑制剂这一类药。通过阻断肿瘤的新的血管生成来起作用，从本质上切断其营养供应。该药目前只被FDA批准用于胃癌的治疗，但是该药正在其他一系列的癌症中进行研究。

研究详情

背景：抗血管生成是结直肠癌的一种重要的治疗靶点。VEGF在血管生成中起到了重要的作用。RAM是一种靶向作用于VEGFR-2胞外区域的人类IgG1单克隆抗体。RAISE试验评估了在标准的二线治疗方案FOLFIRI中增加RAM的疗效和安全性。

方法：符合条件的、ECOG体力状态评分为0或1、器官功能正常的、应用贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶方案一线联合治疗中或治疗后疾病进展的转移性结直肠癌患者（根据地区、KRAS突变状态、一线治疗开始后疾病进展的时间分层后）被按1:1的比例随机分配到RAM+ FOLFIRI方案组或安慰剂+FOLFIRI方案组，每2周一疗程，直到疾病进展或出现不能耐受的毒性作用或死亡。主要评价指标是总生存期。其他评价指标包括无进展生存期、客观缓解率和安全性。计划的样本量为1050位患者，保证了85%的统计学效力，双侧的α为0.05，假设风险比为0.8。

结果：2010年12月至2013年8月，1072位符合条件的患者进行了随机分组（RAM组 536例; 安慰剂组 536例）。各治疗组中患者的基础状态的特点相似。总生存期的风险比为0.84 (95% CI: 0.73, 0.98; p=0.0219)。RAM组中总生存期的中位数为13.3个月，而安慰剂组中总生存期的中位数为11.7个月。无进展生存期的风险比为0.79(95% CI: 0.70, 0.90; p = 0.0005)。RAM组中无进展生存期的中位数为5.7个月，而安慰剂组中无进展生存期的中位数为4.5个月。RAM组中客观缓解率为13.4%，安慰剂组中客观缓解率为12.5% (p = 0.6336)。亚组中总生存期和无进展生存期的结果与之相似。RAM+FOLFIRI方案组中发生率超过5%的3级或3级以上的不良反应包括中性粒细胞减少(38.4% vs 23.3% )、高血压(11.2% vs 2.8%)、腹泻(10.8% vs 9.7%)和疲乏(11.5% vs 7.8%)。

结论：RAISE试验达到了其主要试验终点，在转移性结直肠癌的二线治疗中，与安慰剂+FOLFIRI方案组相比，RAM+FOLFIRI方案组中总生存期的延长有统计学意义。各重要的临床亚组的获益情况相似，没有发现意料之外的不良反应。

老马 · 发表于 2015-3-30 23:52:00

2015年ASCO GI研讨会将于1月15日-17日在美国旧金山举行。一项在转移性结直肠癌患者中进行的意大利III期TRIBE试验的最新结果将在ASCO GI研讨会上公布。

该试验表明，FOLFOXIRI化疗联合贝伐单抗的疗效优于标准的FOLFIRI+贝伐单抗方案。与FOLFIRI+贝伐单抗方案相比，FOLFOXIRI+贝伐单抗方案可以将患者的总生存期延长4个月，并使5年总生存率翻倍。该试验确认了以前的一个小样本的III期试验(GONO)的发现。该试验显示，与单纯FOLFIRI方案相比，单纯FOLFOXIRI方案一线化疗可以延长转移性结直肠癌患者的生存期。

结直肠癌应用最广泛的一线化疗方案是FOLFOX方案 (亚叶酸, 五氟尿嘧啶[5-FU], 奥沙利铂) 和FOLFIRI方案 (亚叶酸, 五氟尿嘧啶和伊立替康)。FOLFOXIRI方案包括奥沙利铂以及FOLFIRI方案中2种细胞毒性药物。

研究详情

背景：III期TRIBE试验达到了其主要评价终点。结果显示与FOLFIRI+贝伐单抗方案相比，FOLFOXIRI+贝伐单抗一线治疗可以明显延长患者的无进展生存期。此外RECIST的缓解率、早期缓解率和缓解的深度也明显提高。首次统计学分析发现，随访时间的中位数为32.2个月，总生存期的结果正准备纳入考虑范围。

方法：2008年7月至2011年5月，508位患者被随机分配到FOLFIRI+贝伐单抗组(A组, n=256) 或FOLFOXIRI+贝伐单抗组(B组, n=252)。两种治疗方案都最多进行12个周期，随后应用五氟尿嘧啶+贝伐单抗直到疾病进展。

[2015 ASCO GI]mCRC一线治疗：FOLFOXIRI+Bev Vs FOLFIRI+Bev.png
表 1

结果：随访时间的中位数为48.1个月，共记录了374例死亡病例。(A组=200 vs. B组=174)。B组和A组患者的总生存期的中位数分别为29.8个月或25.8个月(HR=0.80, 95% CI, 0.65-0.98, p=0.030)。长期的生存率见表1。所有参与分析的亚组的疗效结果都是一致的。单变量分析发现，各临床变量中，ECOG体力状态评分为1或2、右侧原发肿瘤、同侧转移、病灶不仅限于肝脏、不可切除的原发肿瘤、Kohne评分高都对预后有不利的影响。应用涉及这些变量的勘探模型发现，校正后的总生存期的风险比为0.77 (95% CI, 0.61-0.96, p=0.020)。

结论：与FOLFIRI +贝伐单抗相比，FOLFOXIRI+贝伐单抗可以延长转移性结直肠癌患者的生存期。估计应用FOLFOXIRI+贝伐单抗治疗的患者的5年总生存率为24.9%，比对照组高出12.5%。FOLFOXIRI+贝伐单抗是转移性结直肠癌一线治疗中的一种非常有价值的一种选择。

作者观点

“这种新的方法可以大幅度提高生存期，即使是对于预后相对差的患者而言也是如此。这是该病治疗中的里程碑。”该文章的作者——意大利比萨市托斯卡纳肿瘤研究所的肿瘤学家Chiara Cremolini博士说道。“我们相信我们的结果将鼓励临床医生采用FOLFOXIRI方案联合贝伐单抗作为身体状况较好的患者的一线治疗方案。”

ASCO专家观点

“患者确诊后5年生存率的翻倍是非常重要和引人注意的。对于可以耐受3种化疗药物联合治疗的患者，FOLFOXIRI+贝伐单抗方案是一种重要的治疗进展。”今日新闻的主持人、ASCO的专家Smitha S. Krishnamurthi博士说道。

探索仍在继续

TRIBE-2试验是目前试验的后续III期试验，意大利GONO研究小组正在启动该试验。654位患者将被随机分配到FOLFOXIRI+贝伐单抗一线治疗组（在疾病进展时再次引入FOLFOXIRI+贝伐单抗）或FOLFOX+贝伐单抗一线治疗组（在疾病进展时再次引入FOLFIRI +贝伐单抗）。

名为MACBETH和MOMA的II期试验正在探索缩短一开始的化疗时间（从6个月缩短到4个月）并提高维持治疗疗效的方案。MACBETH试验中检测了靶向治疗药物西妥昔单抗与FOLFOXIRI方案联用的疗效，西妥昔单抗的作用机制不同于贝伐单抗。