新一代EGFR/ALK抑制剂的耐药问题讨论

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本帖最后由老马于 2015-6-24 20:37 编辑

1名词解释
第一代EGFR抑制剂：易瑞沙、特罗凯、凯美纳
第二代EGFR抑制剂：来那替尼Neratinib、Dacomitinib（PF00299804）、阿法替尼Afatinib
第三代EGFR抑制剂：WZ4002、Rociletinib（CO-1686）、Mereletinib（AZD9291）等
ΔE746_A750缺失： EGFR外显子19缺失
L858R突变： EGFR外显子21点突变
T790M突变：EGFR外显子20插入突变。原生T790M突变极少，EGFR突变病人服用第一代EGFR抑制剂耐药后约50%为T790M突变。
L718Q突变、C797S突变、L844V突变为不可逆EGFR抑制剂主要耐药突变。
其它一些小概率的突变不讨论。
2 研究历史
第一代不可逆EGFR抑制剂来那替尼Neratinib（CI-1033 or HKI-272），原先设计对付NSCLC的T790M，临床实验失败，因为临床用量达不到抑制浓度。但在体外实验中发现，Neratinib抑制T790M肿瘤细胞，其主要耐药突变是C797s，对于ΔE746_A750/C797S耐药细胞，易瑞沙有效；对于ΔE746_A750/T790M/C797S耐药细胞，Neratinib联合易瑞沙有效。
Comparison of the EGFR resistance mutation profiles generated by EGFR-targeted tyrosine kinase inhibitors and the impact of drug combinations
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18588508
The T790M "gatekeeper" mutation in EGFR mediates resistance to low concentrations of an irreversible EGFR inhibitor
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18413800
第二代不可逆EGFR抑制剂Dacomitinib和Afatinib情况类似，想达到抑制T790M的血药浓度，副作用太大，平衡的结果是Dacomitinib和Afatinib的临床病人耐药后有相当比例有T790M突变。
Acquired Resistance to Afatinib in EGFR-Mutant Lung Cancer Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
http://www.redjournal.org/article/S0360-3016(14)03911-X/pdf
The EGFR T790M mutation in acquired resistance to an irreversible second-generation EGFR inhibitor
http://www.researchgate.net/publ ... tion_EGFR_inhibitor
Afatinib正在进行耐药临床研究，具体结果还没有报道。
Understanding Mechanisms of Acquired Resistance to BIBW2992：NCT01074177
实践中是Afatinib耐药后联合紫杉醇化疗，国内南京临床组有几个病人无进展时间很长。
Rociletinib和AZD9291的临床组病人中有少数是服用过Dacomitinib和Afatinib的，部分有效。
第三代不可逆EGFR抑制剂WZ4002、Rociletinib和AZD9291可以充分抑制T790M突变，而副作用相当小。但仍然有耐药问题，L718Q突变、C797S突变、L844V突变是体外实验中发现的主要三个耐药突变。
Novel EGFR mutations that cause drug resistance to irreversible pyrimidine but not quinazoline based EGFR inhibitors
http://pdfoiodu.org/k-23448588.html
Multiple types of resistance to new lung cancer drug identified
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/05/150504121035.htm
Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M.
http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3854.html
Covalent EGFR inhibitor analysis reveals importance of reversible interactions to potency and mechanisms of drug resistance
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3890870/
The allelic context of the C797S mutation acquired upon treatment with third generation EGFR inhibitors impacts sensitivity to subsequent treatment strategies
http://clincancerres.aacrjournal ... 78-0432.CCR-15-0560
EGFR mutations and resistance to Irreversible pyrimidine based EGFR inhibitors
http://clincancerres.aacrjournal ... CR-14-2789.abstract

从该篇论文数据可初步推测，对于一线使用WZ4002、Rociletinib和AZD9291的NSCLC病人（EGFR突变，T790M阴性），耐药后，如果耐药突变是L718Q突变、C797S突变或L844V突变，使用喹唑啉母环结构的易瑞沙、特罗凯或阿法替尼可能有效。对于EGFR突变合并T790M突变NSCLC病人，使用WZ4002、Rociletinib和AZD9291耐药后，联合易瑞沙、特罗凯或阿法替尼仍可能继续有效。

3 小结
（1）WZ4002、Rociletinib（CO-1686）、AZD9291对19和21突变的抑制强度并不如易瑞沙、特罗凯和阿法替尼，一线使用的无进展生存期没有优势（参考AZD9291的一线临床数据），总生存期有无优势有待临床数据的进一步报道。
（2）易瑞沙、特罗凯耐药病人，使用WZ4002或AZD9291耐药后，除了化疗和PD-1免疫治疗外，易瑞沙或特罗凯联合WZ4002或AZD9291也值得考虑。
（3）EGFR抑制剂联合下游通路药（Mek，cMet，Ras，PI3K等），临床很多，但结果都不理想。只能等阿斯利康的临床结果出来再说。
（4）WZ4002、Rociletinib（CO-1686）、AZD9291的互换使用，可能与易瑞沙和特罗凯的互换使用情况类似，可能都有效，也可能只有一种有效，毕竟不是一样的药物。
希望大家重新统计一下WZ4002、Rociletinib（CO-1686）、AZD9291的使用情况。

老马 · 发表于 2015-5-31 14:52:17

本帖最后由老马于 2015-6-24 20:33 编辑

ALK抑制剂比较.rar (2.04 MB, 下载次数: 487)

ALK耐药 TAT2015.pdf (2.35 MB, 下载次数: 548)
Comparison of 3 ALK inhibitors’ phase 2 trials
http://alkinhibitors.com
All of these results are based on 5 phase 2 trials. However the conditions of each trial may differ in important ways. For example, it is my understanding that the trial for brigatinib was limited to healthier patients while the trial for ceritinib included almost every available patient. There may be other differences as well. Definitions for the acronyms are at the bottom.

While the data is similar to previously posted data, this data is more complete and up to date. They are also easier to compare.

Ceritinib
2 trials, one all Crizotinib resistant, the other all ALK inhibitor naive

Crizotinib resistant
patients       140
ORR             38.6%
DCR             77.1%
CNS ORR    33%
PFS             5.7 months
DOR          9.7 months

ALK inhibitor naive patients
patients       124
ORR             63.7%
DCR             89.5%
CNS ORR    58%
PFS             11.1 months
DOR          9.3 months

CNS metastases
“the ORR, DOR, and PFS for patients with brain metastases at baseline were similar with those reported for the overall population of these studies

Alectinib
2 studies both all Crizotinib resistant patients

.                   global             U.S. & Canada
patients       138                87
ORR             50.0%.          47.8%
DCR             79.5%             79.7%
CNS ORR 57.1%.             68.8%
PFS             8.9 months    6.3 months
DOR          11.2 months 7.5 months

Brigatinib
One trial of 78 patients
Only healthier patients
Last patient enrolled July 2014
Median time on treatment = 12.6 months

Crizotinib resistant patients
patients       70
ORR             71%
PFS                13.4 months
DOR             9.3 months

ALK inhibitor naive patients
patients       8
ORR             100%
PFS                not available yet
DOR             not available yet

All patients with CNS metastases
ORR             53% of measurable
CNS PFS       15.6 months

CNS = central nervous system = the brain and spine

CNS ORR = objective response of tumors in CNS

DCR = disease control rate = ORR plus stable patients

DOR = duration of response = time from documentation of tumor response to disease progression

ORR = objective response rate = average shrinkage of 30% on longest dimensions of measured tumors in a CT or MRI scan

PFS = progression free survival = Time from randomization or study enrollment until disease progression or death

zwcxkboy · 发表于 2015-5-31 15:01:33

马哥调到置顶会方便大家看

老马 · 发表于 2015-5-31 15:04:52

AZD9291 in EGFR Inhibitor–Resistant Non–Small-Cell Lung Cancer.pdf (666.69 KB, 下载次数: 401)

The T790M gatekeeper mutation in EGFR mediates resistance to low concentrations .pdf (528.17 KB, 下载次数: 301)

Rociletinib in EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer.pdf (537.3 KB, 下载次数: 283)

The allelic context of the C797S mutation acquired upon treatment with third gen.pdf (871.34 KB, 下载次数: 268)

Covalent EGFR inhibitor analysis.pdf (643.54 KB, 下载次数: 243)

Acquired EGFR C797S mutation.pdf (1019.42 KB, 下载次数: 248)

EGFR mutations and resistance to Irreversible pyrimidine.pdf (1.81 MB, 下载次数: 316)

Acquired Resistance of EGFR-Mutant Lung Cancer .pdf (252.46 KB, 下载次数: 268)

Resistance to an Irreversible TKI.pdf (1.06 MB, 下载次数: 291)

Afatinib T790M.pdf (76.13 KB, 下载次数: 291)

EGFR联用.pdf (1.03 MB, 下载次数: 596)

AZD 9291 TAT2015.pdf (1.91 MB, 下载次数: 318)

HM61713 TAT2015.pdf (505.45 KB, 下载次数: 296)

CO-1686 TAT2015.pdf (997.59 KB, 下载次数: 270)

化疗后EGFR基因变化A.pdf (215.49 KB, 下载次数: 347)

第一代EGFR耐药.pdf (3.02 MB, 下载次数: 535)

化疗后EGFR基因变化B.pdf (978.26 KB, 下载次数: 374)

憨豆精神 · 发表于 2015-5-31 16:01:20

学习了，Met梳理得很明晰，也与实际应用的结果很吻合。
现在仍含糊的是：1、EGFR抑制剂耐药后，有一半的发生T790M突变，另一半又是因为什么东西突变或扩增而使EGFR抑制剂耐药呢？2、有cMet扩增存在的EGFR抑制剂耐药的，为何INC280＋易或特的效果不佳，不如T790突变而用4002＋易或特，或9291，或9291＋易或特那么样有效？是cMet抑制剂不行，还是别的什么原因？

老马 · 发表于 2015-5-31 16:37:20

对EGFR突变病人来说，EGFR就是主干道，对于绝大多数EGFR突变病人，经过化疗，放疗，靶向药治疗，原发肿瘤的EGFR突变始终存在。
（1）EGFR 抑制剂主药失效再联合下游通路药只能取得短暂的效果，平均无进展时间只有2-3个月，因为抑制了一条通路，另一条通路就会激活，使用像多吉美、索坦这样的多靶点药，或者通路药联用，会抑制正常细胞，副作用太大，体外实验可以，而在临床上无法应用。
（2）提高剂量，或换同一种结构的EGFR药，无法解决耐药问题，但对于部分病人有临床好处。
（3）第三代EGFR药可以完全压制T790突变，在易，特使用很长时间后，可以考虑联合第三代EGFR药，而不用等到完全耐药，风险会比化疗小。
（4）AZD3759，阿斯利康的非小肺癌脑转新药，针对egfr突变耐药病人，值得期待。它的一期临床是与AZD9291对比，动物实验的文章也没有发表，专利也无法查到，阿斯利康应该是寄予很高的希望。
PS，有一条好消息，一位研究EGFR耐药最前沿问题的学者也在关注我们论坛，一定会给我们带来帮助。