Brigatinib（AP26113）简介

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本帖最后由 keenman 于 2016-9-18 11:22 编辑

Brigatinib（AP26113）是由Ariad公司推出的第二代ALK抑制剂，靶点有ALK、ROS1和EGFR，EGFR活性很弱，EGFR突变患者一般不考虑应用它。

AP26113结构式

药代动力学
胃溶胶囊，空腹或随餐服用。半衰期平均为21小时，约5天后达稳态血药浓度。血浆蛋白结合率47%，无肝CYP酶抑制（肝毒性和药物相互作用小），无hERG抑制（无心脏毒性）。

ALK抑制活性数据

AP26113ALK抑制活性数据

AP26113需要剂量：G1202R突变 180mg每天；T1151T和I1171N 120mg每天；其它ALK突变 90mg每天，有进展再加量。

ROS1抑制活性数据

ROS1抑制活性数据

对于未经治疗的ROS1阳性患者，AP26113活性很强。ROS1阳性患者的耐药机制有Kit、EGFR激活和ROS1耐药突变（如G2032R、L2155S、L2026M、G2101A、K2003I、L1951R等）。AP26113对G2032R耐药突变需要高剂量，而卡博替尼（XL184）可以对付L2026M、L1951R和G2032R耐药突变，PF-06463922可以对付L2026M和G2032R耐药突变。

二期临床数据
ALTA二期临床，克唑替尼治疗后疾病进展的NSCLC患者随机接受两种不同方案AP26113的治疗，每天90mg组：112人，包括脑转移患者80人；每天180mg组（每天90mg一周，再加量到180mg每天）：110人，包括脑转移患者74人。
ap26113瀑布图.png

90mg和180mg组在1-9天内（中位数是2天）有14名患者（6%）发生类似间质性肺炎症状：呼吸困难、缺氧、咳嗽、发热和肺炎，其中7名为3级以上。这14名患者中有6名经停药和激素治疗后重新服用AP26113，1名继续服用AP26113自动缓解；7名退组，其中1名因肺炎死亡。180mg组经一周的90mg每天过渡后，没有患者再发生类似间质性肺炎症状。

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参考文献
Efficacy and pharmacodynamic analysis of AP26113, a potent and selective orally active inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK). Cancer Res.2010.
Discovery of brigatinib (AP26113), a phosphine oxide-containing, potent, orally active inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK). J Med Chem. 2016.
PF-06463922 is a potent and selective next-generation ROS1/ALK inhibitor capable of blocking crizotinib-resistant ROS1 mutations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015.
Cabozantinib Overcomes Crizotinib Resistance in ROS1 Fusion–Positive Cancer.CCR.2016.
Brigatinib (BRG) in patients (pts) with crizotinib (CRZ)-refractory ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): First report of efficacy and safety from a pivotal randomized phase (ph) 2 trial (ALTA). 2016 ASCO Annual Meeting Oral Abstract Session.