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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy
% \. R5 ]; B2 K( OCancer Discov. Aug 2015 3 m; |: {3 Y6 U: ^: K2 \9 K, w2 c
摘要 $ [4 D% [ T2 u% a
1.文章展示了食管腺癌(EAC)的进化频谱,表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍 5 H5 E8 [- A2 a/ {" z" H- f
2.阐明异质程度与新辅助治疗(NAC)疗效的相关性:异质性低的宿主,NAC疗效更好 : f3 B( v# N& M }( n! t9 ^* z
3.多部位测序(M-seq)显示:CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少;含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变
$ A2 @) _- v& Q. ^" _ Q4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件,会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增,为未来的治疗方案提供理论基础 , n9 T3 v3 z: D) x( [2 _
背景
h/ @, {5 o+ }) `1.食管癌预后不良,过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升
9 ^' i3 U [$ L2.手术前NAC治疗能够改善患者预后,但是50-60%的肿瘤对治疗耐药
) _+ y+ \( u4 ^+ g$ J3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析,可以区分存在于所有部位的早期突变 + ]" s9 x' j8 h, |) b0 i2 I' [
+ J+ o3 L7 ?* y- [
Multi-tumor regions
1 Y. g+ @# I' {5 [" _2 k+ H- R; j方法; i; g. I' [# N
* a( {2 G( q5 J# F% E1 f结果——体细胞突变的瘤内异质性
. X8 h, J1 f+ _6 T, o- g$ E* M" t
以EAC005患者为例
' V9 ?& R9 k' @% K对NAC前后的突变频谱进行进化分析(parsimony ratchet method),可将突变分为四类:
" t3 W+ ~4 W" k" T1.主干(蓝色,ubiquitous)突变:存在于肿瘤组织的所有部位
@4 S3 {* K; w3 s9 i; L2.共享(橙色)突变:存在于1个以上的部位中 ; q; d) }1 U4 X$ j5 `4 R( z
3.NAC前的独有(红色)突变:仅存在NAC前的1个部位
1 r8 S6 X3 x, m7 g, A9 |% ~" k4.NAC后的独有(绿色)突变:仅存在NAC后的1个部位
( C0 w! s5 K" |( M" \; x- G6 h后三类均属heterogenous突变
6 p6 T$ X" ^/ \# ]/ V
4 J& }$ \/ J" E1 Y: r& W
其余7例患者的进化分析
( Y5 h, i: Z+ K! q3 m6 c
0 N6 }0 B9 E- s7 s5 }" A0 d
异质程度与新辅助治疗(NAC)的疗效相关:化疗前异质性越低的宿主,NAC疗效越好。 % h5 `; w5 w# m/ y6 V
' Q( s* q2 L0 Q) S6 k
为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs,作者整合了三个变量(拷贝数,VAF和肿瘤负荷)来计算Cancer Cell Fraction (CCF),并且将SNV进行聚类。
* U- S1 Z( s: J5 M4 N# F8 A
$ k' D+ {/ P+ [) Z: f+ R结果显示: % r* n. {2 n! c3 Q0 _: p4 e& ^. t/ Z
1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱,因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF,如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变 + @* D5 ^9 I0 i8 i( t6 k- }
2.通过不同部位的共享突变位点个数,可以判断部位间的空间距离,如EAC001患者的R2离R1比R4更近 3 {( m. Q r2 d- y: l+ H, \0 {
6 `( r1 M- s* l7 cM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
7 e' p: c* l0 T' o$ X9 b* S9 W1.超过40%的变异来自于扩增(A),说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件 3 s7 ~: N/ l0 _9 E' i
2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对,发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。
& D" v' z0 D8 y9 N- u8 |9 h结果——突变频谱的时空解析 ; s' `1 n5 b* M
) }9 |0 K0 u" d6 x- `4 tTrunk代表早期突变;Branch代表晚期突变 ; j" ?) v; `) |% @1 {( q, F0 `/ x
结果显示: T>G突变随着肿瘤进化显著减少 ; `5 O9 `- {" \" z2 l
: D6 G' u/ b4 g9 F
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签, C>A突变增多
; ?) T0 @* |# t1 @6 m
! T6 ^' L! H3 \& _
本文从时间(新辅助前后)和空间(多部位测序)两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。 9 y( @' Z3 Q9 ]
讨论: J: c: L |% D* o2 Q: M0 @- U* F0 j
1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变,但仍然只检到肿瘤的局部
: r* A+ q' g- z2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件
- e- N& V4 Z* k$ @/ R/ a4 p! a3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰,但有可能成为新药物靶点
) K$ v! w# @; O# w# F) }$ P4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系,用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响
5 H7 B' |, z% `2 j转自吉因加科技微信订阅号9 h8 n; _. l) |5 t! ~0 f
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