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本帖最后由 donglei 于 2017-4-7 10:13 编辑 # q% m. w: a# r- ?9 @
/ p2 L# g0 g+ V0 R
Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine PLoS Med IF:13.585
0 M0 [% m! n6 P V# H, B) y# {- R- V文章概述
% L/ a# i0 R$ w+ V1.II期开放式临床试验:HER2阳性炎性乳腺癌患者,阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨,单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序;
/ h( t& [. a* B7 m# m2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%,阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%,所有患者均存在治疗相关不良反应;
( U% Y2 |2 I/ @$ Y8 G: L& ]3.与非炎性乳腺癌相比,炎性乳腺癌基因突变率升高(TP53),新抗原增加;$ z/ W; h9 x1 `; C+ E4 ]# x
4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性,单药治疗前后克隆进化存在两种模式: branched evolution,shifting clonal structure
/ J" _. V8 s( F# f文章亮点
" a3 y6 m% e& D3 ~- e2 ^' u S$ e1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌(IBC)进行研究,一定程度上分析了非炎性乳腺癌(NIBC)与IBC之间的差异;5 J2 u- R. I# E! U- k2 e/ i
2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索;, P# E; J; h: K' W8 _2 w
3.临床试验+基因组分析,结合临床信息从分子水平解析IBC特征;+ |- |) k U$ \& X) Z
4.治疗前后节点取样,探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
I- L$ C: r5 |( [% d1.研究背景, L: h$ G+ L9 \. a( @1 ^$ o) N
1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型,总体发病率约占乳腺癌的1~6%;
( e4 k' `9 p4 c2.前期报道中,IBC突变频谱与NIBC相比有所不同,但整体景观仍未可知;
' w1 p. ]0 y- y3.一些临床试验中,已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益(BIBW 2992,LUX-Breast 1)。
+ _+ P9 s- ~8 N* E2. 试验设计
! C& @3 @( E, |+ E3 ~! s0 Q研究流程
* _% W: W. G8 I1 b
# \% L+ j: I2 G* @( j! e2 ^% s" p1.26名患者接受阿法替尼单药治疗(Part A);疾病进展后,10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗(Part B): f, j* P" @! a: q. T+ G4 F
2.22名患者拥有治疗前组织样本,13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
" Q4 w% [- D5 N) P6 }. x3 G; O3. 试验结果分析6 c4 z z; ~* g. s5 ^; t
患者临床获益比较
- k) O4 }) ?0 R# A& V" `+ \1 m
3 ?* z6 o3 l5 b: }, Y
1.单药治疗临床获益率35%,PFS中值110.5 days;26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%(0/7)、47%(9/19),PFS中值分别为64 days、151 days
' p0 l1 @. I+ Q6 c) u) W2.联合治疗临床获益率20%,PFS中值106.0 days;10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%(2/4)、0%(0/6)
/ V' T: N; N; N不良反应汇总8 n1 p2 J/ j; A" c
7 k( a' {9 k" u/ J& q# Y6 x4 h; ~% L1 P1.无论是单药治疗还是联合治疗,不良反应率均达到100%4 }) a/ Z8 P' {0 f M6 v$ s$ M, ]
2.3级以上不良反应率偏高(38%、70%)
# \; D: ~9 t5 ]6 h( j4 J3.单药治疗过程中,最常见不良反应及3级以上均为腹泻;联合治疗过程中,最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻,最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
: h5 q2 o$ ^3 n) ?- n8 q6 {4 G2 B4. HER2阳性IBC突变频谱分析
7 S! [7 P7 Z- P& y9 Q$ p" r% L22名患者疗前样本突变频谱分析3 _4 \# ^1 l O
5 S; d1 u0 L) q0 N- e3 K1.平均突变数:134.5(30–468),最常见突变基因为TP53(86.4% ,19/22)
7 R- J& C7 F3 m% y% K2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高1 N( {, j4 W5 j9 {5 c* T9 e- F
3.ERBB2扩增率并非100%,可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成+ f/ P9 q7 K$ U1 \) W) a
- Y5 b3 a) ]/ a( z
1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域,及12个常见缺失区域& y& d: R" f7 [* B
2.与NIBC相比,IBC非同义突变率上升,新抗原增加,TP53突变率上升
8 {) E/ q; o" t: s5 E0 n. W5. 治疗过程中的克隆进化分析/ C/ ]5 @) {" R! v$ |
13对配对组织样本基因组分析# _0 [1 O, A# \& q0 O$ x- b
& p. p$ y3 u; X0 X, C/ _8 V) e1.疗后13组织样本平均突变数181.4 (50–505),其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
- @: N6 S) a- U; V2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性;分级群聚结果显示,肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合* W4 x3 e/ r- A' _1 D& ?( i6 I3 D
两种克隆进化模式1 U5 r& Z0 h. Z
" b& E/ x+ y. R
T1:疗前节点样本 T2:疗后节点样本 CCF:cancer cell fraction Clonal cluster::T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群(图中数字1代表,其余均为Subclonal cluster)
# D4 ?% F8 O( r5 n# u. c1.除主克隆外,亚克隆分别为两节点组织特有. o- x" A- E' a
2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有,仅CCF在治疗过程中有升高或降低
5 W8 c) K* T2 A6. 讨论
z2 P' [% \) o2 F. i' C: f1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
, H, c* |. d" y$ J/ h2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷,与NIBC相比,TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征- A7 M: q$ H2 K; F* I
3.该研究中,治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆,表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
: q/ S6 Q# S3 e6 h6 m转自吉因加科技微信订阅号4 T( c5 \# H$ m/ k1 H
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