肺癌肿瘤标志物临床应用的指导原则

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肿瘤标志物的定义：肿瘤标志物是可以在血清、血浆、其他体液、组织提取物或石蜡固定的组织中检测到的自然生长的分子，用于确定肿瘤存在、评价病人预后以及对病人的治疗效果进行监测。肿瘤标志物存在于细胞浆和细胞核中，与细胞表面膜相连，在血液中进行循环。大多数肿瘤标志物可以用免疫学的技术进行检测。
　　1998年5月，NACB（美国临床生物化学学会）召开研讨会，起草了肿瘤标志物的分析检测以及临床应用的指导原则。 1997年EGTM（欧洲肿瘤标志物组织）正式成立，进行临床相关的肿瘤标志物及其检测质量控制和标准化管理。质量要求和质量控制

肺癌患者通常预后不良。由于对疾病复发缺乏有效的治疗方法，限制了肿瘤标志物的测定在临床中尤其是在随访中的应用。但无论如何，肿瘤标志物的测定在临床中是有帮助的。EGTM的指导原则建议肿瘤标志物可适当用于鉴别诊断和疗效监测。

　　大多数的原发肺癌可分为4个主要的病理类型—鳞状细胞癌、腺癌、大细胞肺癌和小细胞肺癌（SCLC）。有20～25%的支气管源性肿瘤都是SCLC，它在临床上和生理上都不同于其他三种类型（通常称之为非小细胞肺癌NSCLC）。现在已经证明，许多肿瘤都有不止一种癌症的病理类型。SCLC和NSCLC都表现为异基因组，在这些异基因组中，肺癌的主要病理类型有所重叠。

用于肺癌的肿瘤标志物

　　肺癌中常用的肿瘤标志物有神经元特异性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA），CYFRA21-1、鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）和前胃泌素释放肽(ProGRP)。

神经特异性烯醇化酶（NSE）

　　糖酵解酶烯醇化酶（2-磷酸-D甘油酸酯水解酶）以系列同工酶二聚体的形式存在（αα、αβ、ββ、和γγ）。αγ和γγ烯醇化酶同工酶也称为神经元特异性烯醇化酶（NSE），因为它们是由中枢和周围神经元以及神经外胚层恶性肿瘤（SCLC、神经母细胞瘤、肠癌）产生的。

CYFRA 21-1

　　CYFRA 21-1是相对较新的肿瘤标志物，用抗细胞角蛋白19片段的两个单克隆抗体进行测定。免疫组织化学研究表明，肺癌中富含细胞角蛋白19片段，CYFRA 21-1是NSCLC最灵敏的肿瘤标志物。因为CYFRA 21-1只代表细胞角蛋白19一个片段，因此CYFRA 21-1比组织多肽抗原（TPA）[确定细胞角蛋白8、18、19片段]具有更高的特异性。

前胃泌素释放肽(ProGRP)

　　ProGRP是一个相对稳定的激素胃泌素释放肽（GRP）的前体。人类的GRP主要存在于胃肠道、呼吸道以中枢神经系统中。一些研究认为，小细胞肺癌的肿瘤细胞释放GRP，并且GRP可能会刺激SCLC细胞生长。ProGRP尚未纳入EGTM的指导原则中。

肿瘤标志物在肺癌临床中的应用

　　筛查和诊断由于缺乏灵敏度以及器官和肿瘤特异性，意味着上述肿瘤标志物都不适用于肺癌的筛查（无论是无症状人群还是肿瘤高危人群的筛查）。肺癌的诊断主要靠医学影像、内镜检查、手术和病理学检查。虽然肿瘤标志物的测定不能代替病理学检查结果，但在病理活检不能做出最终诊断的情况下（大约有20%的病例），肿瘤标志物的测定结果还是非常有帮助的。例如，缺乏病理证据的病人血清和组织NSE升高可能支持SCLC的诊断。同样，血清中高SCCA水平的病人高度怀疑为NSCLC和鳞状细胞癌患者。CYFRA 21-1总体上对于肺癌具有高度的特异性。虽然血清CYFRA 21-1、TPA、NSE和CEA都与肿瘤负担相关，但肿瘤的发展阶段和这些肿瘤标志物的产生并没有持续的相关性。但总体看来，高肿瘤标志物浓度反映出肿瘤患者病情的发展、提示预后不良。肿瘤标志物的浓度缓慢或中速降低并不能排除肿瘤的恶化或发展。治疗前肿瘤标志物的检测有助于原发性肿瘤的诊断（表11）。手术后肿瘤标志物水平升高指示仍有肿瘤存在和治疗无效。
表11.用于肺癌的肿瘤标志物
病理诊断结果  基础水平肿瘤标志物*
腺癌                CYFRA 21-1,CEA
鳞状细胞癌    CYFRA 21-1，SCCA　
大细胞肺癌    CYFRA 21-1,CEA
小细胞肺癌    NSE,CYFRA 21-1
其它             CYFRA 21-1,CEA,NSE

*肿瘤标志物相对于基础水平的升高，主要用于肿瘤的监测

预后

　　对NSCLC和SCLC病人的所有指标的调查分析数据表明，CYFRA 21-1对于NSCLC有很高的应用价值，在多变异分析中是一个显著的预后因子。

治疗后的监测

　　肺癌肿瘤标志物的检测结果是评价疗效和手术效果的重要指标。像其他癌症的肿瘤标志物一样，手术后相应肿瘤标志物水平的降低提示手术的治疗效果和预后良好。肿瘤标志物的浓度降低缓慢或（和）降不到参考值范围内则提示肿瘤仍然存在或转移。

　　肺癌复发的危险很高（70～90%）。治疗方案确定后才能用肿瘤标志物进行后续治疗的监测，但需要确定手术后的基础水平，肿瘤标志物的水平在此基础水平上有所升高是疾病复发的第一信号。

　　肿瘤标志物也可以提供一些有关化疗效果的信息。10多年来，大家普遍接受了SCLC患者血清NSE水平反映了化疗的应答情况的观点。在化疗期间应该注意的是，治疗后的24至72小时可能发生NSE的暂时性升高（肿瘤的消散现象），这被认为是治疗有效的第一信号。化疗应答良好的病人一般表现为，治疗前高血清NSE水平会在第一个疗程结束后1周内迅速下降。与此相反，病人血清NSE水平的持续升高或暂时性下降都与治疗失败有关。总的来说，肿瘤标志物水平的不断升高指示病情的发展（可比出现明显的影像检查症状早数周或数月）。仅基于肿瘤标志物水平的升高而对病人进行早期治疗是否能延长其无缺陷的生存时间或提高生活质量还不得而知。

分析测试前的注意事项

　　用于肺癌肿瘤标志物检测的样本应存放于 4℃ （短期）和 -70℃ （长期）。当融化冰冻样本进行细胞角蛋白测定时，应避免样本的剧烈混合，因为剧烈震荡后细胞角蛋白可能会附着在试管壁上。

　　用于NSE检测的样本应在采集的血液凝集后60分钟内进行分离，注意避免存在于红细胞内的NSE漏出。溶血的样本不能进行NSE检测。

　　用于SCCA检测的样本应避免皮肤和唾液的污染，因为这可能导致结果的错误升高。肾功能障碍会显著影响CYFRA 21-1和SCCA的检测结果，因此，对高检测结果的病人应观察其身体状况。

EGTM关于肿瘤标志物在肺癌临床中应用的建议

1． CYFRA 21-1、CEA和NSE不应用于无症状或肺癌高危人群（吸烟者）的肺癌筛查。
2．在肺癌患者治疗前可依据病理检查结果进行CYFRA 21-1、CEA和（或）NSE的检测。如果在手术前不能得到病理诊断结果，就应检测以上所有三个肿瘤标志物。
3．对于那些怀疑患有不宜手术的肺癌，又无病理诊断结果的病人，血清NSE水平的升高提示其可能患有小细胞肺癌。
4．是否对初次治疗后症状消除患者进行随访尚有争论。然而，肿瘤标志物的连续测定结果有助于评价肿瘤是否完全消除并且可以提供病情复发的早期信息。
5． SCLC患者系统治疗过程中NSE的检测可以反映治疗的应答和记载疾病的进程。
6．关键应注意分析测试前的一些因素。用于NSE检测的样本应在采集的血液凝集后60分钟内进行分离，并且溶血的样本不能进行NSE检测。测定细胞角蛋白的标本融化后不能剧烈震荡。检测SCCA的样本应避免皮肤和唾液的污染。样本应存放于 4℃ （短期）和 -70℃ （长期）。

老马 · 发表于 2011-12-2 08:52:47

本帖最后由老马于 2011-12-2 08:53 编辑

影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素
1．肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目：肿瘤越大细胞越多，肿瘤标志物的浓度越高。
2．肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度：肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越快，血液循环中肿瘤标志物的浓度越高。
3．肿瘤组织的血液供应好坏：若血液供应差，血液循环中肿瘤标志物的浓度低。
4．肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度：肿瘤细胞坏死后，释放出大量肿瘤标志物，使肿瘤局部和血液中肿瘤标志物的浓度升高。
5．肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期：肿瘤细胞分化程度越差，恶性程度越高，越晚期，产生的肿瘤标志物越多。
6．肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物：有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物，则在血液和体液中就检测不到。
7．肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度：
若肝、肾功能差和胆道排泄不畅、胆汁淤滞，排泄速度慢，则肿瘤标志物在体内可异常升高。
8.某些药物会影响肿瘤标志物的浓度。
9.唾液和汗液污染标本可使鳞状上皮细胞癌相关抗原（SCC）、CA 19-9浓度升高，CEA也会轻度升高。

有研究报道，使用12种不同的CEA试剂盒检测某一混合血清中CEA的浓度，结果其差异超过100%。导致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化，包括缺乏统一的抗原、抗原成分、校正品和参考方法等。因此，在工作中要尽量使用同一种方法，同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。

病人基础测定值的变化，对于结果的分析极有价值。故应监测病人治疗前、治疗中和治疗后各个阶段肿瘤标志物含量的变化，最好画一张肿瘤标志物含量的变化的曲线图，以便综合分析。
一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后，上升或下降25％都有临床价值。对于测定结果特别异常的标本必须复查，以防测定误差。