【原创科普】PD-1药物全解析，你想知道的都在这里

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本帖最后由 360健康于 2018-2-7 17:21 编辑

2015年8月20日，在美国佐治亚州亚特兰大的卡特中心召开的新闻发布会上，近91岁高龄的美国前总统吉米·卡特宣布自己确诊罹患晚期黑色素瘤，脑中的4个瘤块约2毫米大小。

同年12月6日，美国各大主流媒体纷纷报道，卡特发表声明说，医生在给他做完最近一次脑部磁力共振扫瞄后，没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤（melanoma）或新的癌细胞。而他的治疗方案包括靶向放疗和免疫抗癌新药KEYTRUDA 。

Keytruda （pembrolizumab）由美国默沙东（Merck& Co）公司研制，是在美国第一个被批准的阻断被称为PD-1的细胞通路的药物。

在我国，单药疗法和组合疗法的临床试验也在紧锣密鼓地进行，不少医院和机构PD-1临床试验都在招募志愿者，以彻底发掘该类神奇药物的最大临床潜力和价值，但PD-1抗体药目前在内地还未获得上市。

而我国香港地区已经率先上市了该抗体药，不少患者选择去香港治疗肿瘤。但是复杂的诊疗程序、陌生的地域环境、对疗效的不确定，加上多数患者体能不能足以支持他们长途跋涉，让很多人原本想要尝试PD-1免疫疗法的人望而却步。

有人认为PD-1抗体药究是肿瘤患者走投无路的无可奈何，也有人表示它是有药可医的最后希望。

很多病友都会询问关于PD-1的使用事宜。笔者也和很多使用PD-1且取得良好效果的人做过深入交流，为了更好地解决大家的疑惑，下面会列一列常见的问题，好让大家以最快的速度了解PD-1。

PD-1是什么，它的起效机制是怎样的？
答：PD-1是叫程序性死亡因子-1，是一种重要的免疫抑制分子。PD1抑制剂是免疫检查点抑制剂的一种。通过实现对免疫检查点的抑制，使得人体自身的免疫系统能够发现并攻击癌细胞，实现治疗癌症的目的。

PD-1目前有哪些药物？
答：目前主要有keytruda(简称K药)和opdivo（简称O药）两种药物。由两家不同的制药公司生产，原理一样，效果差不多。整体使用成本基本持平。

药物对转移，尤其是脑转移效果怎样？
答：不同癌种的脑转移的有效率是不同的，而且K药和O药的有效率也有区别。以非小细胞肺癌为例，K药的脑转移有效率为12%，O药的脑转移有效率为7%。

群里有位病友有骨转，胸膜转，淋巴转，肾上腺转，脑转，而且骨转已经到胫骨，属于远端转移了，骨痛明显，不吃止痛药无法入睡。即便打了骨转针也无济于事。用了k药后，骨痛逐渐缓解，直至最后止痛药完全停了，症状缓解。脑转慢慢也消失了，没有形成任何症状。

药物如何使用？
答：无论是k药还是o药，都是采用静脉注射也就是打点滴的方式使用。药买回来后在医务所都能完成注射。

药物如何运送？
答：药物是水剂，需要在2~8摄氏度的环境下运送。购买药物后需要冷链运输。另外，医生还会写一张医生证明，以备海关查验，也就是说，药物是可以合法通过海关的。

药物使用剂量如何计算？
答：目前K药统一剂量为200mg/次（小儿还是按照2mg/kg计算），O药除了霍奇金淋巴瘤和头颈癌按照3mg/kg计算外，也统一剂量为240mg/次。以上述位病友使用的O药为例，标准剂量是每公斤体重3毫克。他体重60千克，所以标准剂量就是180毫克。但是因为每支药物的含量是100毫克，买两支就太多了，所以每次都是使用两支，也就是200毫克就可以了。使用频率要求是每两周注射一次。但他没有按照这个频率去打，他6针足足打了小半年。事实证明，如果病人对这个药是敏感的，降低剂量，拉长间隔都是没有问题的。但如果病人对这药不敏感，天天打也不见得有效。

药物价钱多少？
答：O药的价钱。现在每针是不到二万人民币，每针是100毫克。所以总体上讲，药物在降价。这个药很奇怪，在香港药房里价钱接近5万，但私家医生处反而便宜很多。

药物针对哪种癌症？有效率是多少？
答：目前被FDA批准的适应症有黑色素瘤和非小细胞肺癌。其中针对非小细胞肺癌的整体有效率(不做筛查，盲试)约为20%。但由于这个药的起效机制是激活免疫系统，所以理论上来说，它是目前唯一一种广谱抗癌药，所以现在很多胃癌，肝癌甚至血液癌的患者在试用。接触过以为在香港医生那里治疗的晚期胃癌的病人，他表示效果很好，达到完全缓解的程度。

目前被FDA批准的适应症和有效率见下表：

有没有指标可以预判药物效果？
答：PDL1是否高表达是目前预判药物效果的唯一指标，有研究表明，PDL1高表达的患者中，药物起效率超过70%。但是，也有研究表明，PDL1阴性患者也有相当一部分是起效的。所以目前绝大多数患者都是盲试。
除了PD-L1表达，K药还有dMMR /MSI-H，O药有TMB检测，可以预判药物效果。

怎样才能用上这个药？
答：三个途径。第一，自己去香港私家医生处购买。只需要家属去就可以了，无需病人亲自去.医生也不会负责注射和治疗；第二，去海外医院治疗；第三，加入国内的临床实验组，免费得到药物。

药物有哪些副作用？该怎样去应对？
答：副作用主要是皮疹和疲劳(累死重感冒的感觉)。最严重的副作用据说是间质性肺炎。如果副作用太厉害，可以采用地塞米松缓解。总得来说，副作用比靶向药轻，且病人体质越好，副作用就越小。

不良反应很多，详细见下表。严重的不良反应发生率在3%，主要有间质性肺炎和免疫肝脏毒性.不良反应的处理原则是：1级不良反应可以不处理。2级不良反应需要对症使用激素治疗，3/4 级或治疗后无改善的2 级不良反应需暂停用PD-1抑制剂，并予以加大剂量的激素治疗。如果出现严重危害患者的不良反应，则永久停用PD-1抑制剂。

药物使用有什么禁忌症？
答:有器官移植经历的患者禁用。但目前针对PDL1的药物马上就上市了，有器官移植经历的患者可以重点关注PDL1药物的上市进展。

器官移植患者，本身就有肺炎的患者，本身就有免疫高亢疾病（如痛风，红斑狼疮）的患者不能使用该药。

与靶向药的关系，是否可以与靶向药联用？
答：目前PD1是作为末线药物出现的，就是说化疗和靶向都失败了才使用PD1。目前很多临床研究的方向是将PD1与某些靶向药联用，但这更多的是药厂在商业利益上的考虑，事实上，PD1的主要研发者陈列平教授是不支持这种联用的，甚至不支持在使用PD1时吃中药。因为个别中药成分，如黄芪，会影响PD1起效。

目前PD1抑制剂已经是作为2线药物使用，而且都已经在做1线比对试验（K药直接比对传统化疗，O药+化疗比对传统化疗）。暂时没有足够的临床数据，支持PD1与靶向药联用。

盲试药物过程中，如何判断药物是否起效？
答：根据肿瘤标志物或者CT检查结果。其中肿瘤标志物能很快看出药物是否有效。上述病友ca199很敏感，这个打下去第三天，指标就从4800下降到4000，马上就判断药物有效了。所以在开始盲试药物之前，最好先找到一个敏感的标志物，并测定用药前的数值。

是否有效，根据临床标准判断疾病是否进展。如果疾病无进展（肿瘤缩小或维持现状），则判定有效。

药物起效后能停药吗？
答：上述病友已经停药三个月以上了，情况一直很稳定。美国前总统卡特也是挺停了药，也没见有反复。究其原因，人的免疫系统是有记忆功能的，药物刺激起效之后，这个记忆功能还在，所以不需要持续用药。

PD1抑制剂平均起效时间为1.9个月（1.3个月到2.6个月），一般3个月后起效，也需要观察后续进展。原则上，如果没有出现耐药或不可耐受的毒副作用是不支持停药的。但使用多久后停药需要根据临床医生判断。目前最短停药时间为用药半年后，最长用药时间不超过2年。

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