来那度胺在肿瘤血液疾病中的临床研究及应用现状

来那度胺在肿瘤血液疾病中的临床研究及应用现状
赵  梅
（山东省泰安市中医医院肿瘤科，山东 泰安 271000）
【摘要】来那度胺作为新一代免疫调节剂，因其疗效好且不良反应少，迅速在临床上得到广泛应用。本文详细阐述了来那度胺在多发骨髓瘤（MM）、骨髓异常增殖综合征（MDS）、淋巴瘤、实体瘤、转移性肾癌、黑色素瘤、宫颈癌、结直肠癌等肿瘤血液疾病中的临床研究及应用。
【关键词】来那度胺；多发骨髓瘤；实体瘤；临床应用
【中图分类号】R551.3        【文献标识码】A        【文章编号】ISSN.2095-8242.2016.08.1583.02
【Abstract】Lenalidomide is a new immunomo dula to ry drug. It is widely applied in clinic quickly, because of its good curative effect and less adverse reactions.This paper expounds in detail the clinical research and applications of lenalidomide in myeloma、MDS、lymphoma、metastatic renal cell carcinoma/melanoma、cervical cancer、colorectal cancer, et al.
【Key words】Lenalidomide; Myeloma;Solid tumor; Clinical application


来那度胺是沙利度胺的衍生物，其结构的改变为在邻苯二甲酞环的4位上加入了一个氨基（NH2-），并且去除了一个梭基（C=O），这种变化增强了该药物的免疫调节和抗肿瘤作用，疗效为沙利度胺的2～3倍，同时使其致畸风险和神经毒性几乎为零。本文通过查阅近几年国内外的最新数据报告，就来那度胺在肿瘤血液疾病中的临床研究及应用现况进行了综述。

1        在血液疾病中的临床研究应用现状

2005年10月，欧洲药品管理局批准来那度胺的上市申请，在欧洲该药物获得了治疗MDS和MM的罕用地位。在血液病学已开展的临床试验主要涉及以下几种常见疾病： MM、MDS、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和霍奇金淋巴瘤（HL）等。

1.1        复发/难治多发性骨髓瘤（MM）
MM的治疗一直以来是世界性的难题，目前尚无令人满意的治疗药物。来那度胺的发现，使MM在治疗上有了突出的进展。来那度胺单药治疗MM患者的总有效率达71%， 显著延长了患者的生存期，提高了患者的生活质量。它是迄今为止对针对多发性骨髓瘤疗效最好、应用最广泛的药物。
Dimopoulos MA[1]等研究发现，给予705例MM患者在口服地塞米松40 mg的基础上分别口服来那度胺（25 mg）或安慰剂，结果显示，口服来那度胺的实验组总有效率、完全缓解率及总的生存时间都明显优于对照组。然而，Gandhi 等[2]学者研究发现地塞米松虽然能强化来那度胺的效应，但患者发生血栓事件的风险也相应的增加。而且，来那度胺介导的T细胞和NK细胞的活化有可能被地塞米松所抑制， 从而拮抗来那度胺的免疫调节作用。因此，临床目前多单纯使用来那度胺药物作为MM的维持治疗。另外Kneppers等[3]研究发现，来那度胺不适用于异基因造血干细胞移植后的MM患者。

1.2        骨髓增生异常综合症（MDS）
5号染色体缺失性改变MDS 的重要特征是严重的、难治性贫血。List A等报道来那度胺对5q-MDS具有显著的疗效，患者在血象、骨髓象及细胞遗传学方面得到了不同程度的改善。来那度胺起效快而且作用持久，在随访进行到104周时，患者仍无须进行输血治疗。药物使用过程中最常见的不良反应是粒细胞和血小板的减少。在对来那度胺治疗5q-MDS患者长期的随访中显示，对于治疗前不依赖输血的患者疗效更持久。List A对患者进行分层分析，针对rEPO 疗效不佳的患者，在应用来那度胺治疗后，56%的患者疗效明显，55%的患者完全缓解，并且绝大多数患者可以长时间的脱离对输血的依赖。5q31.1缺失患者发生完全缓解的几率更高，达75%，患者反应时间更快，故此类患者对来那度胺治疗更加敏感。

1.3        非霍奇金淋巴瘤（NHL）
Witzig等[4]利用来那度胺单药治疗复发性或难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤，显示单纯使用来那度胺药物在治疗NHL中显示出持久的耐受性和反应性。

1.4        慢性淋巴细胞白血病（CLL）
Chen CI等[5]采用来那度胺治疗复发难治CLL患者，结果显示应用来那度胺单药作为一线治疗方案的疗效明显高于以前包含氟达拉滨的常规方案。Chen C[6]等人在长期随访中发现，CLL患者中有17P缺失的个体，采用来那度胺单药作为一线治疗，可明显延长患者的生存期，总有效率可达到72%。Badoux 等[7]研究发现，老年患者采用来那度胺单药作为一线治疗方案，总有效率可提高至65%。研究还显示，用5 mg的低初始剂量和逐月增加剂量至25 mg的给药方式更有效且毒副作用更小。

1.5        霍奇金淋巴瘤（HL）
Fehniger等[8]采用来那度胺治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者，缓解率为33%，总有有效率为58%。2010年，Zagreb等[9]曾报道1例临床分期为Ⅱ期B经典型霍奇金淋巴瘤患者，该患者在应用来那度胺单药治疗后，患者机体状况得到明显改善，肿瘤负荷明显降低，症状消失，且患者未出现明显的血液毒副反应。

2        在肿瘤疾病中的临床研究现状
随着来那度胺抗血管生成、免疫调节、抗肿瘤作用的发现，而被用于实体肿瘤的研究越来越多，研究的主要瘤种包括：子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌、黑素瘤等。

2.1        实体肿瘤
2014年Prasanth G等[10]报道了，研究发现利用来那度胺联合索拉菲尼治疗晚期癌症患者有良好的耐受性，在黑色素瘤、腺样囊性癌和卵巢腺癌患者中疾病稳定≥6个月。

2.2        宫颈癌
范引侠等[11]进行体外实验，研究来那度胺及来那度胺联合顺铂对体外培养的人宫颈癌SiHa细胞增殖的抑制作用。结果显示来那度胺联合顺铂组对SiHa细胞的生长抑制作用最明显；单纯使用来那度胺组可将细胞周期阻滞于G1期， 联合顺铂用药组细胞周期阻滞作用增强。故推断在宫颈癌的治疗中，来那度胺可成为顺铂的增敏剂，但目前仍缺乏临床试验来证实这一结果。

2.3        非小细胞肺癌NSCLC
Karam K等[12]行体外细胞实验，利用来那度胺治疗非小细胞肺癌细胞株，研究结果证实：来那度胺能够直接诱导肺癌肿瘤细胞凋亡，其作用是通过改变与细胞增殖和细胞凋亡有关的基因表达来实现的。

2.4        胰腺癌
Liu WM等[13]在2010年报道了一例来那度胺联合吉西他滨治疗转移性胰腺癌患者的个案研究，到作者发表文章至，该患者已随访33个月疾病无进展，能保持较高的生活质量。

2.5        结直肠癌
Siena S等[14]进行的研究发现来那度胺联合西妥昔单抗治疗KRAS突变型的转移性结直肠癌患者具有良好的耐受性， 但是疗效不理想。

3        结        语
综上所述，来那度胺在肿瘤血液疾病中得到了广泛的应用，但真正应用到临床，仍需要大量的临床试验数据来支持。目前虽然来那度胺药品说明书中适应症并不包括“多发性黑色素瘤”以及“套细胞淋巴瘤”，但经几年的临床评估后，FDA专家组已经通过了来那度胺与地塞米松配伍使用，治疗多发性黑色素瘤。来那度胺的作用机理逐渐被大家认识，主要集中在：对免疫系统强大的调节作用；抗血管新生作用；对骨髓微环境的调节作用；直接抑制肿瘤细胞增生及诱导异常细胞分解的作用等。目前为止已确认的不良反应包括： 中性粒细胞减少和感染、血小板减少和血栓并发症、皮疹、瘙痒、疲劳、腹泻、新恶性肿瘤等， 其中最常见的为中性粒细胞减少症和血小板减少症。