9291耐药后，怎么办？

家人2018年9月30日开始吃9291了，经过20天盲试，基本确认有效。但也不敢乐观，需要提前考虑下一步怎么办。网上看到这篇，自己收藏，也分享给需要的病友。


　　9291是EGFR-TKIs耐药的首选，然后9291的耐药机制和耐药后的用法了解的人甚少。连我们的主治医生都说9291是最后一线希望，对于我们，永远都活在最后一线希望中！
　　很多病友说，有没有9291耐药后吃什么药说明，很多病友可能根本看不懂也没有那么多时间看理论的分析，那么我就抛砖引玉，把我所了解的用药方法跟大家概况一下：

　　大部分人9291耐药后会有几种选择：

　　1、联合E靶点的药，如易瑞沙、特罗凯。
　　2、联合cMET扩增的药，如184、280、克锉替尼。
　　3、联合V靶点的药，如：凡德他尼、阿西替尼
　　4、联合阿法替尼
　　5、换靶点，如V靶点、cmet扩增、alk靶点、Her2等，以上均已提到相关靶点的代表性药物。一般也会根据一些病友的经验，比如骨转会考虑联合184或者克锉替尼，脑转的会联合804或120。9291联合易特后有效的也不再少数。



　　现在来说说具体理论：
　　方法：
　　4个对第一代EGFR-TKIs耐药的患者被证实同时存在19号外显子缺失和T790M突变并参加了一项AZD9291的一期临床试验（NCT01802632，20-80mg/d）。AZD9291耐药后，患者接受再活检。其耐药后的标本用于研究EGFR基因状态变化、旁路激活以及组织学转变。

　　结果：
　　4个患者的最佳疗效均为部分反应（中位反应时间9个月，[范围，9-11月]）并最终出现AZD9291耐药。3个患者的耐药肿瘤组织中EGFRT790M突变克隆较耐药前明显下降（<1% vs. 12%-36%）：1个患者出现EGFRLREAT747del/T790M双突变克隆消失，2个患者伴随有NSCLC向小细胞肺癌转变和局部FGFR1扩增。第4个患者的耐药肿瘤中EGFR19del/T790M双突变仍然存在，但出现EGFR配体的过表达。

　　结论：
　AZD9291继发耐药的机制可能包括EGFRT790M突变克隆消失伴随旁路激活；肿瘤细胞的组织学转变和EGFR配体依赖的活化。


　当我们还沉浸在第三代EGFR-TKI成功克服第一代EGFR-TKI耐药的喜庆中时，第三代EGFR-TKI的继发耐药已悄然来临。前期一些体外试验发现，第三代EGFR-TKI的耐药机制可能包括MAPK1扩增[5]、继发EGFR C797S突变[6]和RAS信号通路激活[7]。在本研究中，研究者通过分析AZD9291耐药标本的遗传学改变和病理学改变，发现了其潜在的耐药机制。可以看出AZD9291的耐药也不是很新鲜的手段，无非是旁路激活、组织学转变或依赖于EGFR配体的活化。

　　了解这些耐药机制有助于开发特异性的治疗手段。可以看出，在靶向治疗的时代，及时发现“敌方粮草来源”是最关键的一步。而再活检或动态活检及新　　一代测序技术无疑是获取敌方粮草情报的关键手段吧。

　　研究发现 AZD9291耐药产生2类不同病例：her2和met扩增。有趣的是发生T790M突变的完全消失，在一个病例中，通过组织活检发现原发部位发生T790M突变而转移部位出现不同信号通路而产生耐药。建议联合her2或met抑制剂用药。




　　9291耐药之后出现C797S的几种情况，如果T790M消失，仅存在C797S 可以重回一代，如果C797S与T790m同时存在，并存在反式关系，则可以一代联合三代同样敏感，否则，另一种还无解。（参考附件的英文文献和图片，英语好的可以帮大家翻译翻译）



　　病友分享：

　　以前一篇文章里的

　　“对15个经过AZD9291治疗的病人的无细胞血清DNA (cfDNA)进行了检测，发现他们在治疗之前全都有T790M突变，但是接受AZD9291治疗并耐药后，6个病人产生了EGFR C797S突变， 5个病人保持了T790M突变但是没有C797S突变，4个病人失去了T790M突变，但是依然有EGFR通路的激活。”


　　15个里有6个c797s突变，这6个里如果顺式和反式各占一半的话，相当于有百分之二十耐药后可以吃9291加易、特

　　5个病人保持了T790M突变但是没有C797S突变，是不是就是说可能是cmet或her2激活？

　　4个病人失去了T790M突变，但是依然有EGFR通路的激活。9291就有e靶点，但仍然无效，也许是药力弱，那么重新吃易特也许会有效，或者说有其他类似t790m这样的突变阻隔了对e靶点的攻击



　　* 19突变与21突变的区别：

　　1）-19突变平均耐药期长过21突变（往往吃靶向长久不耐药的，21突变是旁观和鼓掌者 ）

　　2）-19突变T790获得性耐药远远高于21突变，21突变Cmet获得性耐药可以占据50%，甚至更高比例（预估）

　　3）-19突变耐药后，再化疗，药敏恢复的机率也高于21突变

　　4）- 在4002此药的敏感度表现上面，21突变比19突变具有非常明显的优势

　　5）-很奇怪，实战中19突变VEGFR有表达的机率高于21突变患者

　　6）-21突变在凯美纳和特罗凯的敏感度上，强于19突变，相反易瑞沙敏感度上就远不如19

　　7）-还有一个正在观察中的看法，21突变在轮换过程中，短暂性的脱靶机率高于19突变

　　8）-21突变存在更多的CMET原发耐药，19突变却很少见

　　9）-当然，30%比例的21突变861Q显子突变类型的，在对2992的敏感度上，远远高于19突变

　　10) 特罗凯或凯美纳药物分子更容易比易瑞沙与21突变的蛋白结合，所以，19突变的，不要轻易把正在吃的易瑞沙更换成特罗凯或者凯美纳，有脱靶进展的风险。而21突变正在吃易瑞沙的，更换成特罗凯或凯美纳或许是更佳的选择


　　如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内，但有部分处于９２９１攻击范围之外的话，９２９１仍需要联用易瑞沙或特罗凯。


　　也就是说9291耐药的可能又多了一种，就是E靶点攻击力不足，这个时候联易特还是能坚持一段时间的。


　　2015 年另一项试验也研究了 AZD9291 的获得性耐药。该研究共纳入 15 位 T790M 阳性 EGFR 突变肺癌患者，在接受 AZD9291 治疗后出现耐药。根据耐药机制可以划分为三类：6 位患者出现 C797S 突变（EGFR 激酶结构域的另一个突变）；5 位患者出现 T790M 突变但 C797S 突变阴性；4 位患者丢失 T790M 等位基因。

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