化疗营养支持

  R4 |! F/ x9 V" S' C

营养不良是肿瘤患者的常见并发症，可导致患者的手术风险增加、对化疗的敏感性降低、免疫功能下降从而继发感染，是病情加重及死亡的重要原因。晚期肿瘤患者多伴有厌食、消瘦、体重下降以及肌肉、 脂肪组织的萎缩，称为肿瘤相关的恶病质综合征（cancer-related anorexia,cachexia syndrome，CACS )。CACS 可能由肿瘤代谢产物和宿主免疫反应共同引起，体重减轻（≥10%)、摄食减少（≤1500 kcal/d)、全身 炎症反应（C反应蛋白≥10 mg/L)是三个主要表现。重视肿瘤患者的营养支持治疗，是肿瘤综合治疗的一个重要组成部分。

3 K3 B+ _' [- e; ^2 m3 v

& v3 P, k, f: j. q3 L2 x6 \. _

肿瘤患者的营养特点

) a5 s; C% B" T

肿瘤患者随化疗疗程延续，营养不良的发生率也增加，一方面由于肿瘤本身的影响，患者常合并味觉异常、厌食、早饱感；另一方面化疗引起的恶心呕吐，胃肠黏膜损伤引起的消化吸收功能减退等导致营养物质摄入量明显减少，引起营养不良。

肿瘤患者体内蛋白质的转换率增加，肝脏蛋白质合成增加，肌肉中蛋白质合成降低。由于肌蛋白的分解，患者体重下降，血浆支链氨基酸含量下降。骨骼肌蛋白消耗增加是恶性肿瘤患者蛋白质代谢的特征之一，也是导致恶病质的主要原因。与之相对应的是，肿瘤自身的蛋白质合成增强，氨基酸分解减弱。当机体处于应激状态时，为了组织恢复的需要，将发生以儿茶酚胺及各种激素为首的机体内环境的显著变化，氨基酸谱会出现偏移。

2 W  a! P/ ]' c

6 n+ S3 B  e+ ?2 f( W) N
- ~: }+ Z9 {1 ?; O2 {% U  h

肿瘤患者营养状态的评估

+ b6 A/ j' f6 Q  N+ l% n

详尽的病史能提示是否存在与营养不良相关的原发疾病，膳食调査可以获得患者的饮食情况。

! ?, b  Z( B# E/ X

此外，临床上评价肿瘤患者营养状况主要依靠一系列的客观检查，如人体测量及生化免疫指标检测。人体测量包括身髙、体重、上臂围、三头肌皮褶厚度、上臂肌围、体质指数（body mass index, BMI)。其中BMI与体内能量平衡密切相关，是营养评价中最简单、最直接、最可靠的指标。生化免疫指标包括血清白蛋白、转铁蛋白、前白蛋白及视黄醇结合蛋白等。因为白蛋白由肝脏产生，肝功能障碍影响其产量；且白蛋白体库大，半衰期长，以此作为监测指标欠敏感，多在疾病晚期才被发现。所以用来反映疾病严重程度，是很好的临床结果预测指标，但用作营养状态评价参数则较差。

9 @& w5 N- r$ Y% ~: U! B

对于病情严重的患者要认真估算能量和氮源需求，每日记录摄入和排出情况，动态检测3-甲基组氨酸、血浆氨基酸谱等，并计算氮平衡，其公式为：人氮量-出氮量=蛋白质摄人（g)/6125-[24h尿中尿素氮（g) +4]，从而防止负氮平衡的发生。

另外，常用的指标还包括生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis, BIA)、肌酐身高指数 (creatinine height index，CHI),以及无创性的营养综合评价工具如SGA、MNA和PG-SGA等。

& j% o$ _0 m" Z

5 q% y' A  f% R" O5 ~0 G

肿瘤化疗患者的营养支持治疗

01

营养支持的原则

由于肿瘤患者普遍存在营养不良，因此，对多数需要化疗而又伴有营养不良的患者，营养支持显得尤为必要。大量的临床研究证实，合理的营养支持可有效的改善患者的营养状况，提高机体免疫力，降低手术后并发症发生率和死亡率，提高患者的生存质量，改善预后。在实施营养支持治疗前，必须对机体代谢变化有较深人的了解，坚持个体化的治疗原则，防止过犹不及的局面发生。

在对化疗患者进行营养支持治疗的时候需要注意以下原则：化疗前患者就存在明显的营养不良，估计患者对化疗的耐受力差，有必要在化疗前给予短期的营养支持治疗，以改善机体状况；化疗期间出现明显的恶心、呕吐、厌食、黏膜炎、感染、出血、发热等不良反应，严重影响患者进食和消化吸收功能， 或者引起较为严重水电解质紊乱者，也应在化疗期间给予营养支持，直至上述症状明显减轻。

02

营养支持的实施

% N9 M  e! ~, u" f7 l5 q( F) I, h

肠内营养（enteral nutrition, EN )作为符合生理、安全、经济的营养方式，较肠外营养（parental nutrition, PN)的优势已经是众所周知的事实，但肿瘤侵犯胃肠道或者肿瘤相关的消化吸收功能障碍极大的影响了EN的效用，且部分患者会出现诸如恶心、呕吐、腹胀、肠梗阻、吻合口漏等不良反应或并发症。临床上EN和PN间首选EN，EN不能满足时可由PN补充，需较长时间营养支持者应设法应用EN。

03

氨基酸营养的基本原理

氨基酸是蛋白质的基本单位，可分为必需氨基酸和非必需氨基酸两类。机体不能合成而只能从食物中获取的氨基酸称为必需氨基酸，而非必需氨基酸则可以通过机体自身转化而产生。但在营养不良时，必需氨基酸来源不足，体内非必需氨基酸的合成也会受到影响。

. r4 C- Q2 ?; C

在非必需氨基酸中，谷氨酰胺（glutamine，Gln)和精氨酸（arginine，Arg)颇受重视。前者是小肠黏膜、淋巴细胞及胰腺腺泡细胞的主要能源物质，为合成代谢提供底物，促进细胞增殖，还参与抗氧化剂谷胱甘肽的合成。后者可刺激胰岛素和生长激素的释放，促进蛋白质合成，还是淋巴细胞、巨噬细胞等很好的能源。

( R1 e; V! V3 j" S; {5 c- K

2 p" I) l5 c1 D

Vennenlen等认为，虽然目前Gln和Arg都作为营养支持的一部分，但因为各自发挥作用的部位不同，受给药途径和代谢速率的影响而疗效各异。比如，Gln主要为免疫细胞的能源物质，增加淋巴细胞抗体，剌激单核细胞分化，热休克蛋白的表达；Arg则主要通过间接的促进免疫细胞增殖，影响巨噬细胞的细胞毒性，起到调节免疫系统功能的作用。所以EN和PN达到的效果是不一样的。

Arg在必要时能够转化成D聚糖或糖元，合成NO、肌苷、多胺、L-谷氨酸、L-脯氨酸、精胺的前体。Arg能够维持氮平衡，促进体内和肝脏中蛋白质的合成，而且通过形成尿素，参与氨的解毒。在肿瘤患者中，Arg最重要的作用是提高细胞免疫力、促进伤口愈合、增强机体对癌症的抵抗力和减低肿瘤生长速度。Yance等报告在小鼠实验中，注射Arg可以减少肿瘤对于淋巴结的浸润，还可以预防化学因素诱发的肿瘤。瓜氨酸（citrulline，CIT)与Arg的代谢紧密相关，使鸟氨酸循环的一环。最近的研究证实，大段肠道切除后，血浆中CIT水平下降，提示CIT或许是小肠功能的指标之一。另外，CIT可以重建氮平衡，产生大量Arg，剌激肌蛋白合成。因此，CIT可用来治疗伴有小肠功能下降的营养不良患者。

. _% F4 c1 h- D  H' O8 M: y# V

支链氨基酸（branched-chain amino acids, BCAA )属于必需氨基酸范围，包括亮氨酸（leucine，Leu )、 异亮氨酸（isoleucine，Ile)和缬氨酸（valine, Val)三种。机体在应激状态下，BCAA成为肌肉的能源物质，补充BCAA有利于代谢。Ventmcci等发现，虽然肿瘤恶液质时，蛋白质合成减低，但是BCAA尤其是Leu，通过调节蛋白质翻译起始因子的活性，刺激蛋白质的合成，可在一定程度上改善患者营养不良的状态。

04

氨基酸营养的临床进展

( w# e5 {* X. r1 V' F5 Y1.谷氨酰胺：

1989年，Stehle等最早报告说，谷氨酰胺可以改善肿瘤患者的营养状况。该试验把 12个结直肠癌术后患者随机分成两组，其中试验组给予L-丙氨酰-L-谷氨酰胺( L-alanyl-L-glutamine )， 对照组给予相应量的丙氨酸（alanine, Ala)和甘氨酸（glycine，Gly)。发现与对照组相比，试验组的氮平衡有明显改善。此后，有关Gln的临床疗效及其机制的研究层出不穷直到最近，也有人报道说通过前瞻性的随机双盲对照研究发现，胃肠道肿瘤术后患者进行营养支持时，常规胃肠内营养加上输注L- 丙氨酰-L-谷氨酰胺，与单纯EN相比，住院时间、切口感染率、腹腔内包块形成和切口裂开发生率都明显降低，肠瘘和其他并发症的差异无统计学意义。Gln过去被认为是一种非必需的氨基酸，现在认为是条件必需氨基酸。因为当疾病和创伤导致血浆中Gln的水平显著下降时，死亡率会随之增加，而实验数据表明Gln对危重患者有保护性作用。其机制包括调节炎性因子的表达、维护肠黏膜屏障、改善免疫细胞功能。大量研究显示Gln补充疗法能够防止感染、缩短住院时间，从而降低死亡率。

随着研究的不断开展，有学者提出Gln浓度越高（>0.25〜0.30g.kf-1.d-1静注或≥30g/d胃肠内）疗效越好。但更普遍的观点认为，尽管给药途径和剂量的不同在一定程度上能影响效果，但是Gln发挥作用可因疾病的种类和严重程度而异，分解代谢过于旺盛可能无法由Gln纠正。比如有研究者报告说在胰头癌的胰十二指肠大部切除术后，Gln的额外补充无益于患者的康复。更重要的共识是，复杂手术后的死亡率和感染率，更多的取决于手术技术和条件，也就是说，手术条件引起的并发症不能由Gln 补充所弥补。只有在免疫系统相关的并发症中，胃肠外进行Gln的补充治疗才更有作用。

2. 精氨酸：

关于精氨酸的研究也始于上世纪80年代后期。1988年，Daly等在全美外科学年会上报告说，将30例胃肠道肿瘤患者随机分为两组，术后分别在常规饮食外给予L-精氨酸和L-甘氨酸，测定免疫细胞、炎性因子和亚基的数量，并计算氮平衡，验证了多次动物实验的结果，即Arg能减少术后感染的发生。在此基础上，20世纪90年代提出的免疫营养（immunonutrition)概念认为，营养支持可以改变疾病的治疗效果。通过精氨酸、ω-3脂肪酸和核苷酸等的组合，不仅可以纠正营养不足，而且能以特定方式刺激免疫细胞增强应答功能，维持正常、适度的免疫反应，调控细胞因子的产生和释放，减轻有害的和过度的炎症反应，维护肠屏障功能等。国内的大多数研究都发现肿瘤术后早期免疫营养治疗可有效改善免疫功能，增加机体抵抗力。Faridas等还报道说免疫营养治疗可以促进胃癌患者术后伤口的早期愈合。但众多研究均显示尽管感染等并发症等发生风险降低，但免疫营养治疗并不能降低死亡率，与常规营养相比，免疫营养对预后的改善没有任何优势，一系列的Meta分析也证实了上述结果。 这再一次提醒我们，营养支持只是辅助治疗的一个手段，治疗本身更能决定成效。临床医生应根据患者 的具体情况选用合适的营养支持方法。

0 p6 A0 t; A7 N4 O& O$ u

. {+ c6 q( m/ W9 C5 O6 O3.  支链氨基酸：

Shimada等曾比较过肿瘤化疗患者给予常规饮食和富含支链氨基酸饮食的不同结果，发现BCAA组氮平衡明显改善，尿中3-甲基组氨酸排泄下降，说明BCAA可能有保护骨骼肌蛋白分解的作用，但是对小肠功能没有明显保护作用。Biolo等的相同研究表明，Gln的合成速度在输入BCAA 混合液后显著增快，提示在其他氨基酸优化组合的基础上加用BCAA，可以促进肌蛋白合成，增加肌肉中Gln含量，尤其适用于肿瘤化疗患者。

4.  节省蛋白质疗法：

由于术后的高分解代谢状态及应激性的胰岛素抵抗，含糖的胃肠外营养液容易诱发高血糖，而血糖的轻微增高都会带来一系列的不良后果。于是，有研究者提出氨基酸的低热卡节省蛋白质疗法（sparing protein therapy，PST )。国内许多研究表明PST对改善营养状态无益，最近的研究亦表明，PST不能纠正术后高血糖

: W" a5 K% V: F9 Y' }3 k' I5.  蛋氨酸：

许多肿瘤细胞在生长过程中都需要蛋氨酸，但人体正常细胞对于蛋氨酸缺乏相对耐受。 动物实验发现缺乏蛋氨酸（methionine，Met)的PN虽不影响肿瘤蛋白合成，但可促进其蛋白分解，从而抑制肿瘤生长。将不含Met的营养物质用于肝细胞肿瘤模型大鼠，结果发现，无Met营养可通过促进肿瘤蛋白质分解而达到抑制肿瘤生长的作用。缺乏Met的氨基酸液AO-90和氟尿嘧啶在临床上有抗肿瘤协同作用。

: G& R( _" b7 [+ k$ c  g: f& Y
* N% Q9 Q3 B; u1 p- f8 |

氨基酸营养的注意事项

临床上常用的氨基酸制剂一般分为平衡型制剂和特殊配方的制剂。以营养为目的的氨基酸制剂应含有血液中的各种氨基酸，且相互比例亦应适当，称为平衡型制剂。超过80%的患者均采用平衡型制剂，耐受性及疗效都很好，只有不到20%的特殊患者，需要采用某种特殊配方的制剂。过多的蛋白质供给可加重肝、肾负担，造成器官损害，应予避免。

( Y& ]& }, ~% q  V% W( F; }

长期以来，血制品已被习惯用作改善患者营养状态的措施，但从现代营养代谢角度来分析，这种做法存在一定问题。输血仅适用于失血的补充；血浆蛋白质的转化率很低（仅及氨基酸的1/2000)；其中异亮氨酸和色氨酸的含量较低，虽可用作补充血浆蛋白质丢失或血容量，但不适于作为蛋白质的来源； 白蛋白的半衰期约为20d，输人体内后需分解成氨基酸后才能被利用；价格较高，又有一些传染的潜在危险。只有氨基酸混合液才是能提供机体生理性蛋白质营养的静脉制剂，是目前较理想的供氮物质。

* M- v7 ^5 l4 m

结语

/ Z+ L; V" X8 e) J2 k+ R/ P

目前关于化疗中营养支持是否可能促进肿瘤的生长和转移，尚无定论。尽管这在临床上尚有待深入研究，但癌症患者的营养支持必须遵循一定的原则，切忌滥用。因为营养支持的目的并非是阻断或减轻化疗药物的毒性，而是补充或提供足够的营养底物，预防或纠正可能出现或已经存在的营养不良，使患者能承受完整的化疗过程。因此，肿瘤患者的营养支持应在患者发生或可能发生营养不良，并可从营养支持中获益时，才应给予合理的营养支持。总之，消化道肿瘤化疗患者出现营养不良的危险性很大，临床医生应重视对患者的营养评价，并为患者提供营养支持方案。