“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

                               
登录/注册后可看大图

与爱共舞论坛01-21 21:46

% ?4 i  t! H- J6 S7 U9 s

关注

( [9 D: \- K* e, Q8 A7 m


! R8 a1 j6 l: s2 s2 ~$ h
3 L! R6 x' j; l- }

8 U( i8 u$ @: C) m3 w

                               
登录/注册后可看大图

3 I) u- l# t1 r  {, V7 V$ P
( C+ Q" d* a- q: ^$ O4 {

本文作者：Vv
# ?) p7 `0 l1 L$ X* Q5 P
: @) Q" r. C9 x0 \- J7 e

关键词：

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎

/ s* ]$ L. y/ @0 w! b8 }2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，
+ D9 ~/ \9 q/ W6 Z3 V
% \' r+ q, P' `) m) X免疫
4 B/ k' h3 k: Q$ |
疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎

3 b5 ]8 i1 Z  E1 o9 j) h
症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。
0 I7 H! \, V# ~- s( l0 w



8 k1 `( c$ m. S8 l

( H; u  ?( J/ ~' E5 k+ q: z

9 a- `  W' B4 `1 T  d" k; y                               
登录/注册后可看大图

7 Q$ |' x8 h$ v6 W  J
1 [$ y0 F% j0 u! ~$ g( z3 T

免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量



的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环


境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
4 b! Y% d8 B  g
3 h+ w: d( w3 G0 N, `+ O
; [& i6 V4 R) N7 ~/ u6 @/ S. C
+ F4 b+ v. O5 s, ?0 {6 o7 d应答。
+ g2 i3 W( T# }6 ~; r# x0 p

+ R) n4 f- [  L/ K, F! L- g

                               
登录/注册后可看大图

PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
8 T1 F1 I% G& }) L1 {+ P) D


" U3 v/ B. Y8 s8 s" E, O结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除
( J2 x5 B! V7 I: A) _; ^

活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。


5 q- Y5 O7 n, Q- e2 H6 u9 P

3 G. q$ `1 `4 q& v
/ s+ C( [' [+ B

                               
登录/注册后可看大图

9 d0 j* G1 ~3 C1 |* b

3 y/ {( V, k1 O! F7 a4 A' Z: _
4 Z# ]: K9 C+ S" M" I' x

在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体

$ W0 ]" d+ c9 m! F9 h1 m/ Y0 ?4 a
6 K+ P5 z+ V; x
  t/ I" _  {8 O& F" v5 q/ D攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不

- \6 ~- C: [. V0 q4 u" N* s' {
良事件(IRAEs)。

# b$ I! o: G9 W1 S3 ~

6 p: o/ n7 G- J2 [                               
登录/注册后可看大图

, V5 l% W  W" m# c# t
( j6 s8 C7 @$ I7 z) I" Z0 P2 R+ b
! U- u2 j% i& j& {

C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
! u  B8 D" q* }

5 J4 X/ U. @) e) E( e+ d
5 l' @% h& b" q7 i& W3 H7 @9 a时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。


. E" h5 f8 R3 J+ m$ `& _% Q
& r$ y5 T$ o0 W9 {6 `: t" j1 x( o

                               
登录/注册后可看大图

. {9 ~8 F' s! O% v/ S) y

在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
6 S* C3 C, K8 ]  M  L* U- ?

1 l4 `1 O; W+ X7 z% [3 \5 C
免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
5 Y  ?6 l: d* D9 N9 {0 x+ O

免疫治疗过程中的重要提示作用。
6 n6 I+ j# y( B5 L0 [# H

病例一
, a/ U7 x; {  f! G  x
, X5 C1 `) ~6 Q. J0 N

患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+

) k1 \  H' R- D2 m- _

一线治疗方案：国产免疫+化疗

  g  {2 m( [: O6 u) k3 `0 C% I3 r" D

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气

5 b# P  V0 O$ [1 _- P
促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
0 u; G7 R- t" P& }* D3 J. W
$ z. a0 V1 x$ Z+ Z( z* _+ l+ Y
常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又


经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
; \" s; n2 F2 {4 Z
8 L- q( ?2 g0 N8 L* j炎，抢救无效。
" J  z9 E% e6 S6 G: t4 {+ @7 A
) S7 C# s5 `" A: W# M# ]$ ~

                               
登录/注册后可看大图

( E# i6 z  z  U# h+ P  n  C
" \  T9 j; M, l$ o- d2 W; O$ l. Z1 R

病例二
; p5 c: v* v7 d1 V- R2 K  Q

患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
, P: T, R& O4 [4 N: y% [; K

一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。


3 R" Z5 T: r* M' b3 t3 _

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血

液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

; ~( A. }+ ]  u: p9 J! V# z叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐

渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退

0 p" N8 s  [$ h% b1 a缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
; s0 U/ |5 o, e5 A  [2 c  a
0 L! S# N: I3 {( _部重度感染患者不幸离世。

- H4 Y! Z4 z, |# N- V& d

病例三
5 n0 ]9 F, t/ @" i' s

患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
$ ]) m- H) F7 s9 T! ?/ [( A
3 P4 U9 A" ^; L7 g

一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
$ x# h1 X% z% x4 q
二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

2 F( g8 @# H* `# j  R

三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同


  Q; O& |# I( b/ H: h( U& ]时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
' v8 S$ Q' F7 r$ r

学评估，肿瘤明显缩小。




: R- D' r1 m  G1 T* E

                               
登录/注册后可看大图

! ^; H; b2 H8 L1 ^* }3 {! t
3 @! T# z1 L; Z) t2 n$ p

7 |1 ~5 _0 `3 X                               
登录/注册后可看大图

- A0 F0 w  c9 z7 j9 j; ^7 C

5 J$ M: ^6 y) {6 `& d8 n
$ M5 Q1 [% c7 A# A1 x$ E( D* M. t

病例四
% S6 R& e4 }& ?+ I

/ ?) z: V  O& O+ b# i& z0 ~

患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-

7 l4 d1 Z& U8 e
+ L8 V7 U5 ^& I# \L1>50%+


- w/ ]" T/ B% M

一线方案：卡博替尼；
/ r4 z$ ?' f: ]$ m, R
. |1 _! ~3 n: a# I7 r. k4 v' R( j

二线方案：PD-1单药。

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症


状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显

" f3 m! ^6 l+ w0 {. R2 |& B
+ I$ \2 O; s3 k3 Q, i% x: g: p缩小。
* y+ [; u5 C& x6 E) R

9 B) B2 n+ m/ X4 n6 |4 r

5 }3 \! w. b7 f' }1 T' m$ R                               
登录/注册后可看大图

7 B* _6 d7 m( D# W
4 b/ v' g; ~" t* x9 k
  x, z' @3 I4 ?) ^! o/ X6 L
5 G" L' l" \" n/ b

病例五
4 a& t+ w4 _- H3 x0 |) q4 C* F% H0 l
' j$ K* z! q9 v: T: E
0 n# N. y$ }1 U& X; ^! R/ }

患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
; e+ H: H1 k6 _, m0 c% l: f" @

一线方案：白紫+卡铂+K药

5 t" j; ~: N5 p0 C! m* O; \* a0 `" `
9 [8 Y$ K/ V5 u2 y6 J$ z7 a: ^  b。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
2 x4 Z9 f  y' b' g/ u; U

: u+ Y0 X$ k" ]在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
$ ]: P* }3 ?' g, H/ a

13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间


9 }7 m. n8 j  X1 P0 p

抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。
3 ?% m" Z2 S2 n! B9 L9 a


! y% Y9 g- r7 e$ e1 V9 }( o$ |. e

% d' ]; T  Y2 k- V7 J

* d: l7 L0 b4 E& A! ?6 }/ i

) A, z9 R% @  f. @# v+ }# I                               
登录/注册后可看大图

' l8 i2 J# L; Y9 w: V


9 l4 L/ m8 S6 e% X8 y4 u8 r

给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退



缩，近乎CR。
5 b; J+ R3 L5 ]9 m7 r3 A  |. b
" Y  @3 s) c$ E5 o2 j5 m

# [; G* X7 G/ M- @' t/ s

                               
登录/注册后可看大图

; }: ^; Z7 Y0 J8 Y


4 |3 H( @! n; r3 w) D6 L: L7 I
8 W% J! k! K0 u4 w- C

                               
登录/注册后可看大图

' P3 Y1 U  l! Z0 V  p; g

综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，

3 [3 |- |& Q( Q5 M' O
6 j2 s: Z$ S. ]8 C# P- l- L

. }) I# d' f6 B& s0 _+ t可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
3 G7 g6 f1 j& N" d9 U


) m& t- A" ~% i: o- o4 e( E! H

免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始

到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
- O5 a  M, g& [( f) ^+ ]
( ^% i) a  E' k8 E. r
痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
8 Y) S% d, e$ C- K% O2 O0 S1 O( E; _" P
) g1 X4 x/ y  U  |影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
' [5 Y. L5 q; _
! m8 x" q' X4 P; Y8 U  m5 |漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
9 ]8 {) k) ~- P% F7 b& i
, K# G$ X0 T6 t! I4 ?/ U" ^
缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
- @+ |1 c& |8 B( [) D
% F& P( a* ]1 o" V
( [8 m6 p9 @) ]& b( J1 b
) x) F( a4 u+ _) [2 X; B

4 s. J% j9 V5 ]- B                               
登录/注册后可看大图

7 T$ P6 e7 T  j. B! e

$ ~' U( E' g% Y

6 y$ m* a  N% U# ^                               
登录/注册后可看大图

+ Q2 ?3 ^6 T6 I  d, @( v' e8 t2 s
+ m- s3 Z2 H3 w  k# x9 d# e9 m
$ J' ]& o* Q! q- t0 p

临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室


查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度


高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
9 k9 D+ }$ K' x
程。
4 a/ Z2 P6 E" Z6 c% L
, _# u( Q5 d; o3 a( d3 Y' c/ A

  B1 L6 s' }) |0 q4 V, `

                               
登录/注册后可看大图

+ U8 w$ d8 p3 E9 x7 F
/ L/ j" ?3 n/ Y" W; W9 `
* d: u1 r7 i$ ]

当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，

9 ^) a" H/ m9 _8 }8 v) L9 E( R) l


也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效

  M& ?+ L) g  `6 r( I6 g% l* c
* {) X! [( L7 {8 D9 w

2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治
" t8 h* r- B$ s' r. a, V

5 x0 ^/ w( H$ R( T疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
! c) J9 d2 x' \6 `8 L
( C. U, ^  S4 _1 i5 S. Y1 D
3 h5 e  ]: X# U# Q4 M3 h并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
0 R9 U; @, @4 C" a

标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治


疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
6 D0 P1 B9 o" E0 _# q+ N* u/ q

参考文献：
$ Q; o) \8 y& w) _' ?. e

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）
3 R- \, H) N; j! q% i! Q' y. J7 S
5 H1 N3 G2 r4 l* V) C

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）
2 w1 i6 x7 A1 H  i$ S$ Z1 o& G8 o
# c8 ~- u  s/ Z( C

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events
7 @" @# `+ j; ]8 ]% L

associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68
1 L$ g6 M$ ]1 k! P& K2 {# l4 D

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,


) [: s  H8 r/ `+ YVol.22, No.10
# N2 U( }( S8 ^( F$ ?

# }5 F. J: B/ y; |" g0 L/ @! b- q- j5 W

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-
; Z7 }! _. w/ s$ p  t

' [8 @& r1 N# n
) d5 H* L. [: O) }  ereactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study
, q( g5 O- |7 U! T- O, Z

shows.medpagetoday.December 06, 2019.

4 }) t9 X# R# T$ O2 o- I' X2 F9 V

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
9 O" N9 e2 q" J0 j% n- P* h
* X5 B5 h; h) K/ K5 `- ]. h

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330
9 {$ b- L8 d* T. M

免责声明：
5 q) B) k) B. Y0 F

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床

0 C; X" q" J  P

. X5 W- P/ x) o  S8 K$ ~' P+ V证据和治疗依据。

- p3 B" d4 Q! C

1 R( \, K8 O0 q

才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

来自安卓APP客户端

如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

来自苹果APP客户端

可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

来自苹果APP客户端

bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
' w+ m1 i  }  E7 q" e) i我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

请问你家免疫性肝炎怎么处理?

来自安卓APP客户端

xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
请问你家免疫性肝炎怎么处理?

口服激素。。。。。。。

来自苹果APP客户端

这么好的文章收藏了

来自安卓APP客户端

我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

来自安卓APP客户端