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作者:李醒亚教授
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。在美国,小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌总发病的13%,往往容易被人忽视。SCLC是一种高度恶性肿瘤,与非小细胞肺癌(NSCLC)相比,SCLC具有增殖迅速、侵袭性强、转移更早等特点,并且治疗选择有限,导致SCLC患者预后极差。近年来,免疫治疗的问世成为SCLC治疗黑暗路途上的一缕曙光,重新燃起SCLC患者生存的希望之火。
我们不一样-SCLC的诊断与分期
SCLC的诊断需要结合临床表现及影像学等检查,并通过穿刺活检进行组织病理分期。SCLC局部症状及全身症状与NSCLC相似,局部症状包括咳嗽、呼吸嘶哑、胸痛、咯血、声音嘶哑等;全身症状包括体重下降、虚弱、厌食、发热等;其中,副瘤综合征是SCLC特有的全身症状,包括异位激素相关综合征,免疫介导的神经综合征等[。此外,由于SCLC生长迅速,早期便出现广泛转移,其中纵膈淋巴结转移最常见(66%-80%),其他常见转移部位还包括肝脏、骨、肾上腺、骨髓、脑、腹膜后淋巴结、锁骨上淋巴结、胸腔积液、对侧肺、软组织等。毫不夸张的说,SCLC可转移到全身大部分重要器官组织,这也是导致其预后不佳的主要原因。
一旦发现患者出现上述临床表现,应及时对患者进行胸/腹/盆腔CT、脑MRI、PET等影像学检查,并通过细针穿刺或者活检明确诊断分期。与NSCLC不同,目前临床中普遍使用退伍军人组织分期系统对SCLC进行分期,其中约65%的患者诊断时已处于广泛期[3,4]。
SCLC—亟需新的治疗方案[4,5]
病例分享1
病史介绍: 张XX,58岁,吸烟30年余,平均3包/天,2017年因“咳嗽,胸痛1月”就诊。经查体、胸上腹部增强CT、头颅MRI及骨扫、活检最终确诊为局限期SCLC。
治疗经过: 2017年10月-2018年2月期间,EP方案一线治疗持续6个周期,后续跟进胸部放疗,肿瘤持续缩小。治疗停止4个月后,即2018年8月CT检查发现原发肺部肿瘤增大,并出现肝转移,采用伊立替康+阿帕替尼治疗14个周期,10个月后疾病再次进展;目前采用PD-1抗体+阿帕替尼治疗,病情稳定。
病例来源于郑州大学第一附属医院
病例分享2
病史介绍: 张某,74岁,吸烟30年,平均10支/日,戒烟2年,2018年5月因“咳痰伴胸痛1月”就诊。经CT、彩超、全身骨显像、MRI、活检等最终诊断为广泛期SCLC、IV期前列腺癌、腹主动脉瘤。
治疗经过: 2018年8月-10月期间,针对广泛期SCLC采取依托泊苷+奈达铂一线治疗4个周期,尽管达到PR,但第4个周期因4级骨髓抑制伴肺部感染而中断化疗。二线改用安罗替尼,3个月后复查显示疾病进展。三线不得不重启减量化疗,1个月复发再次发生疾病进展。四线伊立替康+阿帕替尼治疗后疾病仍快速进展,随后采用PD-1抗体+安罗替尼治疗,使肿瘤退缩,且无明显不良反应。
病例来源于郑州大学第一附属医院
目前SCLC的一线标准治疗方案为依托泊苷联合铂类化疗。从上述两个病例不难看出,SCLC患者一线化疗后快速缓解是个“假象”,患者1年内便出现进展,并且可能发生严重不良反应,导致化疗应用受限。近年来,对SCLC治疗方案的探索从未停息。然而,对其他化疗的探索结果乏善可陈、分子靶向药物临床试验也多以失败告终,亟需新的治疗方案改变现状。
柳暗花明-免疫治疗在治疗SCLC中大放异彩
研究发现SCLC具有很高的肿瘤突变负荷(TMB,约为7.37mut/Mb),该发现提示免疫治疗可能对SCLC有效。随着研究深入,越来越多的证据证实免疫治疗与化疗具有协同作用[6,7],并且该结论得到了临床数据佐证,免疫治疗已成为治疗SCLC的有效武器。
【春暖花开之IMpower133】三十年来首个改变指南的ES-SCLC一线免疫治疗方案
IMpower133研究[8]是一项III期双盲、随机对照研究,纳入403例患者,随机分成阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂(EC)组(201例)与安慰剂+EC组(202例),经过4周期的诱导化疗后序贯阿替利珠单抗维持治疗或安慰剂维持治疗,直至疾病进展或失去临床获益。主要研究终点为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。
结果显示,与单纯化疗相比,阿替利珠单抗联合化疗可显著延长中位PFS(5.2个月 vs. 4.3个月,P=0.017,图1)和中位OS方面(12.3个月 vs. 10.3个月,P<0.0069,图2),疾病进展风险和死亡风险分别降低了23%和30%死亡风险。
图1. IMpower133研究PFS结果
图2. IMpower133研究OS结果
IMpower133是近三十年来首个改变指南及临床实践的ES-SCLC一线免疫治疗方案。继2018年9月25日IMpower133研究发表于NEJM后,同年10月NCCN指南便对ES-SCLC一线治疗推荐做出同步更新。2019年,FDA和EMA先后批准阿替利珠单抗联合化疗用于ES-SCLC一线治疗。2020年2月13日,阿替利珠单获得NMPA批准上市,将惠及更多中国患者。
【锦上添花之CASPIAN】再次佐证免疫治疗可延长ES-SCLC患者生存期
CASPIAN研究[9]是一项随机、开放标签、全球多中心III期临床试验,纳入805例ES-SCLC患者,随机分成三组,durvalumab联合标准化疗组、单纯化疗对照组以及durvalumab+tremelimumab+化疗组。主要研究终点为OS。
结果显示:与单纯化疗相比,durvalumab联合化疗可显著延长中位OS(13.0个月 vs. 10.3个月,P=0.0047),死亡风险降低27%。继IMpower133研究之后,CASPIAN研究再次证实免疫联合化疗可作为一线治疗可显著延长ES-SCLC患者的总生存期。
总结
目前,在SCLC免疫联合治疗的探索中,IMpower133已取得举世瞩目的成果。同时,因为免疫治疗的出现,改变当前SCLC治疗的格局,更多的患者因免疫治疗而受益。未来,相信会有更多的免疫治疗方案出现,我们期待免疫治疗会为患者带来生的希望。
参考文献 1. World Health Organization. Internatioanl Agency for Research on Cancer.2018. 2.Jackman. Lancet. 2005;366:1385. 3.Alvarado-Luna. Transl Lung Cancer Res.2016;5:26. 4.Sabari, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14:159. 5.Saleh. Immunotherapy. 2019;11:457. 6.Wargo. Semin Oncol. 2015;42:601. 7.Shafique. Expert Opin Bio Ther. 2019;19:225. 8.Horn. NEJM. 2018;379:2220. 9.L. Paz-Ares, et al. Presented at: IASLC 20th World Conference on Lung Cancer;September 7-10,2019;Abstract OA02.02
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