NCCN 神经内分泌肿瘤和肾上腺肿瘤指南2020.1版

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神经内分泌肿瘤指南

________________________________________

临床表现及诊断a（CP-1）

胃肠道、肺和胸腺的神经内分泌肿瘤b
临床表现：
●空肠、回肠、结肠（见NET-1）
●十二指肠（见NET-2）
●阑尾（见NET-3）
●直肠（见NET-4）
●胃（见NET-5）
●胸腺（见NET-6）
●支气管肺，非典型肺类癌（见NET-7）
●局部晚期肿瘤和/或远处转移
►支气管肺/胸腺（见NET-8和NET-10）
►胃肠道（见NET-11）
●类癌综合征（见NET-12）

胰腺神经内分泌肿瘤b
临床表现：
●无功能性胰腺肿瘤（见PanNET-1）
●胃泌素瘤（见PanNET-2）
●胰岛素瘤（见PanNET-3）
●胰高血糖素瘤（见PanNET-4）
●VIP瘤（见PanNET-5）
●局部无法切除肿瘤和/或远处转移（见PanNET-7）

原发灶不明的神经内分泌肿瘤（见NUP-1）b

肾上腺肿瘤（见AGT-1）c

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（见PHEO-1）

肺外：低分化神经内分泌癌/大细胞癌或小细胞癌/不明原发灶（低分化）（见PDNEC-1）

多发性内分泌腺瘤病1型（见MEN1-1）
●甲状旁腺
●胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）
●垂体肿瘤
●支气管/胸腺

多发性内分泌腺瘤病2型（见MEN2-1）
●甲状腺髓样癌（也可参见《NCCN甲状腺癌指南》）
●甲状旁腺
●嗜铬细胞瘤

Merkel 细胞癌（见《NCCN Merkel细胞癌指南》）

脚注：
a.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
b.指南适用于分化良好的肿瘤。对于低分化/大细胞癌或小细胞癌，见PDNEC-1。
c.包括肾上腺皮质肿瘤和意外瘤。
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胃肠道、肺和胸腺神经内分泌肿瘤

NET-1
空肠/回肠/结肠神经内分泌肿瘤的评估、初始治疗和监测

脚注：
a.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
b.见影像检查原则（NE-B）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
d.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
e.见神经内分泌肿瘤管理的手术原则（NE-D）。
f.应包括：
•仔细手动检查整个肠道，因为可能存在多个同发病灶。
•评估肠系膜上动脉和肠系膜上静脉与肿瘤的距离或是否受侵。

NET-2
十二指肠神经内分泌肿瘤的评估、初始治疗和监测

脚注：
a.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
b.见影像检查原则（NE-B）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
d.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
e.见神经内分泌肿瘤管理的手术原则（NE-D）。
f.应包括：
•仔细手动检查整个肠道，因为可能存在多个同发病灶。
•评估肠系膜上动脉和肠系膜上静脉与肿瘤的距离或是否受侵。
g.如果行内镜下切除，应酌情行食管胃十二指肠镜（EGD）随访。
h.对于非壶腹部肿瘤，首选行内镜下切除或局部切除。对于不适合行内镜下切除或局部切除的壶腹部肿瘤，应考虑行胰十二指肠切除术。
i.侵入肌肉（参见分期，ST-2）。

NET-3
阑尾神经内分泌肿瘤的评估、初始治疗和监测

脚注：
a.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
b.见影像检查原则（NE-B）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
d.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
e.见神经内分泌肿瘤管理的手术原则（NE-D）。
j.有些阑尾神经内分泌肿瘤的组织学为混合型，包含腺癌成分。这些肿瘤应按照结肠癌指南进行管理，见《NCCN结肠癌指南》。
k.对于大小为1-2cm 、病理学特征预后差的肿瘤，有些机构会采取更积极的治疗手段。详见讨论。
l.参见分期（ST-2）。对于肿瘤<2 cm且未侵犯超出阑尾系膜的患者，经医患之间讨论后可考虑进行观察。Heller D, et al. J Am Coll Surg 2019;228(6):839-851.
m.应找到≥12枚淋巴结。
n.关于右半结肠切除术的生存获益的数据有限。

NET-4
直肠神经内分泌肿瘤的评估、初始治疗和监测

脚注：
a.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
b.见影像检查原则（NE-B）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
d.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
e.见神经内分泌肿瘤管理的手术原则（NE-D）。
o.对于1-2cm 的肿瘤，考虑全身麻醉下检查（EUA）和/或 EUS，如固有肌层受侵或存在淋巴结转移，行根治性切除。

NET-5
胃神经内分泌肿瘤的评估、初始治疗和监测

脚注：
a.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
b.见影像检查原则（NE-B）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
d.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
e.见神经内分泌肿瘤管理的手术原则（NE-D）。
p.血清胃泌素水平可因使用质子泵抑制剂（PPI）引起假性升高。为了确诊，测量胃泌素水平时需空腹并停用质子泵抑制剂至少1周。但是，对于存在明显的胃泌素瘤临床症状和/或并发症风险的患者，PPI应继续使用。
q.胃泌素水平升高，通常指示为1型或2型肿瘤的患者。
r.对于罕见的、> 2cm的1型胃肿瘤，检查项目应包括腹部多相CT或MRI。对于发生远处转移的患者，见NET-11。
s.3型胃神经内分泌肿瘤的病灶呈散发性、单灶性。
t.见系统性抗肿瘤治疗原则（NE-E）。
u.内镜下切除仅适用于小的（<1cm）、浅表、低级别的肿瘤。

NET-6
胸腺神经内分泌肿瘤的评估和初始治疗

脚注：
a.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
b.见影像检查原则（NE-B）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
d.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
e.见神经内分泌肿瘤管理的手术原则（NE-D）。
t.见系统性抗肿瘤治疗原则（NE-E）。
v.胸腺神经内分泌肿瘤往往与MEN1相关。见多发神经内分泌腺瘤病1型（MEN1-1）。
w.由于缺乏数据，对于这一类别患者的处理存在差距问题和治疗上的挑战。但是，专家组建议在一些选择性案例或根据需要采用这些治疗选项。
x.放化疗被认为对于组织学为非典型的肿瘤或具有较高有丝分裂和增殖指数的肿瘤（例如Ki-67）最有效。
y.细胞毒化疗方案选择包括顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷。

NET-7
支气管-肺神经内分泌肿瘤的评估、初始治疗和辅助治疗

脚注：
a.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
b.见影像检查原则（NE-B）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
d.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
e.见神经内分泌肿瘤管理的手术原则（NE-D）。
t.见系统性抗肿瘤治疗原则（NE-E）。
z.如果怀疑有库欣综合征，评估产生ACTH的异位源并进行治疗。
aa.支气管肺神经内分泌肿瘤常与MEN1相关。参见多发性内分泌肿瘤1型（MEN1-1）。
bb.细胞毒化疗方案选择包括顺铂/依托泊苷、卡铂/依托泊苷、或替莫唑胺。关于化疗在III期非典型支气管肺NET中的疗效，数据有限。

NET-8
局部区域无法切除支气管肺或胸腺神经内分泌肿瘤的处理

脚注：
t.见系统性抗肿瘤治疗原则（NE-E）。
aa.支气管肺神经内分泌肿瘤常与MEN1相关。参见多发性内分泌肿瘤1型（MEN1-1）。
cc.为了控制症状，考虑附加局部治疗（即支气管内治疗）。
dd.放化疗被认为对于组织学为非典型的肿瘤或具有较高有丝分裂和增殖指数的肿瘤（例如Ki-67）最有效。
ee.见采用177Lu-Dotatate行肽受体放射性核素治疗（PRRT）的原则（NE-F）。
ff.对于采用奥曲肽或兰瑞肽作为一线治疗的患者，如果出现疾病进展，对于无功能的肿瘤，应中止使用；对于有功能的肿瘤应继续使用。那些一线治疗采用的方案可能与任何后续的治疗选择联用。有关奥曲肽或兰瑞肽与177Lu-dotatate联用的详细信息，请参阅NE-F。

NET-9
胃肠道、肺和胸腺神经内分泌肿瘤的监测

脚注：
b.见影像检查原则（NE-B）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
e.见神经内分泌肿瘤管理的手术原则（NE-D）。
gg.如有症状，应更早复查。如果初始扫描结果呈阴性，可能减少随访扫描的频次。对于高级别的肿瘤，可能适合进行更频繁的监测。
hh.不推荐使用基于生长抑素受体的影像学检查和FDG-PET/CT扫描进行常规监测。
ii.见《NCCN癌症生存者指南》。
jj.Singh S, Moody L, Chan DL, et al. Follow-up recommendations for completely resected gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. JAMA Oncol 2018;4(11):1597-1604.
kk.对于一些选择性的案例，可能考虑切除。

NET-10
伴远处转移的支气管-肺或胸腺神经内分泌肿瘤的处理

脚注：
b.见影像检查原则（NE-B）。
t.见系统性抗肿瘤治疗原则（NE-E）。
cc.为了控制症状，考虑附加局部治疗（即支气管内治疗）。
ee.见采用177Lu-Dotatate行肽受体放射性核素治疗（PRRT）的原则（NE-F）。
ff.对于采用奥曲肽或兰瑞肽作为一线治疗的患者，如果出现疾病进展，对于无功能的肿瘤，应中止使用；对于有功能的肿瘤应继续使用。那些一线治疗采用的方案可能与任何后续的治疗选择联用。有关奥曲肽或兰瑞肽与177Lu-dotatate联用的详细信息，请参阅NE-F。
ll.神经内分泌肿瘤存在高度异质性，在确定最佳疗程时需要考虑所有因素（如肿瘤负荷、症状、组织病理学、生长速度）。
nn.如果无症状或是疾病谱下端的肿瘤，可考虑进行观察。
oo.可考虑用于Ki-67增殖指数和有丝分裂指数在疾病谱较高端的中级别/非典型肿瘤。
pp.见神经内分泌肿瘤转移灶的肝脏介入治疗原则（NE-G）。

NET-11
局部区域晚期和/或远处转移胃肠道神经内分泌肿瘤的处理

脚注：
b.见影像检查原则（NE-B）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
d.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
e.见神经内分泌肿瘤管理的手术原则（NE-D）。
t.见系统性抗肿瘤治疗原则（NE-E）。
ee.见采用177Lu-Dotatate行肽受体放射性核素治疗（PRRT）的原则（NE-F）。
ff.对于采用奥曲肽或兰瑞肽作为一线治疗的患者，如果出现疾病进展，对于无功能的肿瘤，应中止使用；对于有功能的肿瘤应继续使用。那些一线治疗采用的方案可能与任何后续的治疗选择联用。有关奥曲肽或兰瑞肽与177Lu-dotatate联用的详细信息，请参阅NE-F。
pp.见神经内分泌肿瘤转移灶的肝脏介入治疗原则（NE-G）。
qq.一些经筛选的案例，可能会考虑行非治愈性的减瘤手术。
rr.对于存在无法切除的远处转移灶的肿瘤患者，没有指征去切除尺寸小、无症状（相对稳定）的原发灶。但是，建议仔细询问病史，因为对于既往有间歇性梗阻的无症状患者，手术可能是一种治疗选择。
ss.奥曲肽或兰瑞肽的治疗可能仅对那些生长抑素受体阳性的患者有益。
tt.对于一些选择性病例，可以在使用奥曲肽或兰瑞肽之前或与之同步使用先前用过的系统性治疗方案或肝介入治疗。

NET-12
类癌综合征的评估、治疗和监测

脚注：
b.见影像检查原则（NE-B）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
t.见系统性抗肿瘤治疗原则（NE-E）。
ff.对于采用奥曲肽或兰瑞肽作为一线治疗的患者，如果出现疾病进展，对于无功能的肿瘤，应中止使用；对于有功能的肿瘤应继续使用。那些一线治疗采用的方案可能与任何后续的治疗选择联用。有关奥曲肽或兰瑞肽与177Lu-dotatate联用的详细信息，请参阅NE-F。
ss.奥曲肽或兰瑞肽的治疗可能仅对那些生长抑素受体阳性的患者有益。
u.见激素控制原则（NE-H）。
vv.用于控制症状的给药方案：奥曲肽 150-250 mcg SC TID、或奥曲肽 LAR 20-30 mg IM、或兰瑞肽120 mg SC，每4周一次。根据需要可以进一步增加剂量和频次以控制症状。奥曲肽 LAR（长效释放剂）注射后10-14天，预期不会达到奥曲肽的治疗水平。短效奥曲肽可以添加到奥曲肽LAR中以快速缓解症状或用于处理爆发症状。关于短效和/或长效奥曲肽与177Lu-dotatat联用的细节，参见NE-F。
ww.依维莫司用于治疗类癌综合征患者的安全性和有效性尚未确立。

胰腺神经内分泌肿瘤

PanNET-1
无功能胰腺肿瘤的评估和治疗

脚注：
a.见影像检查原则（NE-B）。
b.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
d.对所有PanNET的患者，酌情评估个人史和家族史以评估MEN-或其它遗传综合征的可能性，见多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1-1）。
e.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
f.对于偶然发现的小（<1cm）的低级别肿瘤，可以考虑观察。应基于预估的手术风险、肿瘤的部位和患者的合并症情况作决策。(Sadot E, et al. Ann Surg Oncol 2016;23:1361-70.) 随访监测建议参见PanENT-6。
g.见神经内分泌肿瘤的外科治疗原则（NE-D）。
h.如果考虑可能行脾切除术，术前注射三价疫苗（如肺炎球菌、乙型流感嗜血杆菌、丙型脑膜炎球菌C群）。
i.大小在1-2 cm的胰腺神经内分泌肿瘤患者，应考虑行淋巴结清扫，因为淋巴结转移风险虽小但确实存在。

PanNET-2
胃泌素瘤的评估和治疗

脚注：
a.见影像检查原则（NE-B）。
b.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
d.对所有PanNET的患者，酌情评估个人史和家族史以评估MEN-或其它遗传综合征的可能性，见多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1-1）。
e.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
g.见神经内分泌肿瘤的外科治疗原则（NE-D）。
h.如果考虑可能行脾切除术，术前注射三价疫苗（如肺炎球菌、乙型流感嗜血杆菌、丙型脑膜炎球菌C群）。
j.见激素控制原则（NE-H）。
k.血清胃泌素水平可因使用质子泵抑制剂（PPI）引起假性升高。为了确诊，测量胃泌素水平时需空腹并停用质子泵抑制剂至少1周。但是，对于存在明显的胃泌素瘤临床症状和/或并发症风险的患者，PPI应继续使用。
l.见系统性抗肿瘤治疗原则（NE-E）。
m.不邻近主胰管。

PanNET-3
胰岛素瘤的评估和治疗

脚注：
a.见影像检查原则（NE-B）。
b.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
d.对所有PanNET的患者，酌情评估个人史和家族史以评估MEN-或其它遗传综合征的可能性，见多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1-1）。
e.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
g.见神经内分泌肿瘤的外科治疗原则（NE-D）。
h.如果考虑可能行脾切除术，术前注射三价疫苗（如肺炎球菌、乙型流感嗜血杆菌、丙型脑膜炎球菌C群）。
j.见激素控制原则（NE-H）。
m.不邻近主胰管。
n.仅在计划用奥曲肽或兰瑞肽治疗时才行基于生长抑素受体的影像学检查。奥曲肽或兰瑞肽仅适用于生长抑素受体显像阳性的肿瘤。在缺乏生长抑素受体的患者，使用奥曲肽或兰瑞肽会严重加剧低血糖。（详情参见讨论）。
o.对于累及脾血管的体积较大的肿瘤，应行脾切除术。

PanNET-4
胰高血糖素瘤的评估和治疗

脚注：
a.见影像检查原则（NE-B）。
b.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
d.对所有PanNET的患者，酌情评估个人史和家族史以评估MEN-或其它遗传综合征的可能性，见多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1-1）。
e.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
g.见神经内分泌肿瘤的外科治疗原则（NE-D）。
h.如果考虑可能行脾切除术，术前注射三价疫苗（如肺炎球菌、乙型流感嗜血杆菌、丙型脑膜炎球菌C群）。
j.见激素控制原则（NE-H）。
l.见系统性抗肿瘤治疗原则（NE-E）。
p.小（<2 cm）的外周胰高血糖素瘤罕见；可考虑行剜除术/局部切除+胰腺周围淋巴结清扫。
q.胰高血糖素瘤患者存在血液高凝状态，围手术期可考虑行抗凝治疗。

PanNET-5
VIP瘤的评估和治疗

脚注：
a.见影像检查原则（NE-B）。
b.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
d.对所有PanNET的患者，酌情评估个人史和家族史以评估MEN-或其它遗传综合征的可能性，见多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1-1）。
e.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
g.见神经内分泌肿瘤的外科治疗原则（NE-D）。
h.如果考虑可能行脾切除术，术前注射三价疫苗（如肺炎球菌、乙型流感嗜血杆菌、丙型脑膜炎球菌C群）。
j.见激素控制原则（NE-H）。
l.见系统性抗肿瘤治疗原则（NE-E）。
r.小（<2 cm）的外周VIP瘤罕见；可考虑行剜除术/局部切除+胰腺周围淋巴结清扫。

PanNET-6
监测和肿瘤复发的处理

脚注：
a.见影像检查原则（NE-B）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
g.见神经内分泌肿瘤的外科治疗原则（NE-D）。
s.如有症状，应更早复查。
t.基于生长抑素受体的影像学检查和FDG-PET不推荐作为常规监测的检查项目。
u.随访建议也适用于选择观察的病例。
v.见《NCCN癌症生存者指南》。
w.Singh S, et al.JAMA Oncol 2018;4(11):1597-1604.
x.在一些选择性的病例，可考虑切除。

PanNET-7
局部区域晚期和/或远处转移肿瘤的评估和治疗

脚注：
a.见影像检查原则（NE-B）。
c.见生化检验原则（NE-C）。
e.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
g.见神经内分泌肿瘤的外科治疗原则（NE-D）。
l.见系统性抗肿瘤治疗原则（NE-E）。
y.有关分化良好的G3肿瘤的管理数据有限。治疗方案的选择将根据临床判断而有所不同，但可能包括那些用于低分化G3肿瘤或分化良好的G1-2肿瘤的方案。见讨论。
z.在一些选择性的病例，可能考虑行非治愈性的减瘤术。
aa.如果疾病进展，对于无功能的肿瘤，应停用奥曲肽或兰瑞肽；对于有功能的肿瘤患者，应继续使用奥曲肽或兰瑞肽治疗。那些先前治疗采用的方案可能与任何后续的治疗选择联用。有关奥曲肽或兰瑞肽与177Lu-dotatate联用的详细信息，请参阅NE-F。
bb.尽可能分期或同期手术切除原发灶和转移灶。当分期行胰十二指肠切除和肝切除时，应考虑先行肝切除术再行胰腺切除，以减少肝周脓毒症的发生风险。De Jong MC,Farnell MB,Sclabas G,et al.Liver-directed therapy for hepatic metastases in patients undergoing pancreaticoduodenectomy : A dual-center analysis.Ann Surg 2010;252:142-148.
cc.对于胰岛素瘤患者，只有当生长抑素显像为阳性时，才能使用奥曲肽或兰瑞肽。如果使用，胰岛素瘤患者应谨慎，因为可能会暂时加重低血糖。（详细信息请参见讨论）。
dd.一些选择性病例可以在使用奥曲肽或兰瑞肽之前或与之同步使用先前用过的系统治疗方案或肝介入治疗。
ee.见采用177Lu-Dotatate行肽受体放射性核素治疗（PRRT）的原则（NE-F）。
ff.做过任何胆道穿刺之后，发生与肝介入治疗相关的风险增加。
gg.见神经内分泌肿瘤转移灶的肝脏介入治疗原则（NE-G）。
________________________________________

不明原发灶神经内分泌肿瘤（NUP-1）

脚注：
a.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
b.见影像检查原则（NE-B）。
c.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
d.根据症状及相关的放射影像学检查结果，考虑小肠原发肿瘤的可能。
e.指示高分化或低分化的特征。Klimstra DS ,Modlin IR , Coppola D,et al.The pathologic classification of neuroendocrine tumors:a review of nomenclature,grading and staging systems.Pancreas 2010;39;707-712.
f.见生化检验原则（NE-C）。

肾上腺肿瘤

AGT-1
影像检查发现肾上腺肿瘤的评估和临床诊断

脚注：
a.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
b.见生化检查原则（NE-C）。
c.平扫 CT 下，一般良性腺瘤 <+10HU 。若 >+10HU，接着再做增强和洗脱。如果延迟 15分钟后 CT 值减退超过 60%，肿瘤为良性的可能大；如果 CT 值减退低于 60%，则恶性的可能大。（Caoili E,Korobkin M,Francis l,et al.Adrenal masses:characterization with combined unenhanced and delayed enhanaced CT.Radiology 2002;222:629-633.）
d.见影像检查原则（NE-B）。

AGT-2
醛固酮增多症的附加评估和初始治疗

脚注：
e.如果肿瘤形态不规则 / 不均匀、乏脂、造影剂不洗脱、直径＞4cm 或分泌不止一种激素，则提示恶性可能。
f.活检可能会出现假阴性；对一些经过筛选的患者，可考虑直接手术。
g.肾上腺静脉插管采血可考虑用于鉴别是单侧肾上腺腺瘤或双侧肾上腺增生。CT检查并非总是可靠的。一些NCCN 成员机构推荐对所有原发性醛固酮增多症患者行肾上腺静脉插管采血。然而，如果患者年龄<40岁，不进行肾上腺静脉插管采血也是合理的。通过测定皮质醇，可判断肾上腺静脉插管的位置是否正确。

AGT-3
库欣综合征的附加评估和初始治疗

脚注：
d.见影像检查原则（NE-B）。
h.对于貌似良性的病变，请参见内分泌学会关于库欣综合征治疗的临床实践指南：Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(8):2807-2831.
i.围手术期管理应包括应激剂量的类固醇激素（如甲基强的松龙或氢化可的松）。
j.如肿瘤相对较小，可考虑行腹腔镜手术；一旦发现有局部浸润的证据，需中转行开腹手术。是采用开放性手术还是腹腔镜手术，取决于肿瘤大小、潜在恶性可能的担心程度和当地的手术经验。
k.为达到完全切除，可能需要切除邻近结构（如肝、肾、胰腺、脾、横隔）。

AGT-4
疑似肾上腺皮质癌的附加评估和初始治疗

脚注：
d.见影像检查原则（NE-B）。
j.如肿瘤相对较小，可考虑行腹腔镜手术；一旦发现有局部浸润的证据，需中转行开腹手术。是采用开放性手术还是腹腔镜手术，取决于肿瘤大小、潜在恶性可能的担心程度和当地的手术经验。
l.对于貌似良性的病变，请参考以下肾上腺偶发瘤的管理指南：
Zeiger MA, Thompson GB, Duh QY, et al. The American Association of Clinical Endocrinologists and American Association of Endocrine Surgeons medical guidelines for the management of adrenal incidentalomas. Endocrine practice: official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists 2009;15 Suppl 1:1-20; Fassnacht M, Arlt W, Bancos I, et al. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2016;175:G1-G34.
m.侵袭性特征如质地不均匀、边缘不规则、局部浸润。

AGT-5
肾上腺皮质癌的附加检查、治疗和随访

脚注：
d.见影像检查原则（NE-B）。
n.行胸部CT平扫加或不加增强扫描和腹部/盆腔CT或MRI平扫加增强扫描（如果先前没有做过），以评估转移和局部浸润进行肿瘤的分期。
o.检测与Li-Fraumeni综合征和其它遗传性癌症综合征相关的基因突变。
p.所有患有错配修复缺陷的肾上腺皮质癌的患者，都推荐行Lynch综合征的遗传咨询和检测。
q.为了达到完全切除，可能需要切除邻近的结构（即肝、肾、胰腺、脾、横隔）。
r.获得阴性切缘并且避免破坏肿瘤包膜是很重要的。腹腔镜手术可能会增加局部复发和腹膜播散的风险。
s.见神经内分泌肿瘤转移灶的肝脏介入治疗原则（NE-G）。
t.监测米托坦的血药水平。有些机构建议，如能耐受，米托坦的浓度水平要达到 14-20mcg/mL。从开始使用米托坦至达到稳态水平可能需要数月的时间。米托坦治疗的同时要行类固醇激素替代治疗。
u.相比控制肿瘤，米托坦对激素相关症状的控制获益更大。
v.有关Ⅲ期 FIRM-ACT试验的更多信息，请参见讨论。（Fassnaacht M ,Terzolo M,Allolio B,et al;FIRM-ACT Study Group.Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma.N Eng J Med 2012;366;2189-2197.）
w.局部复发高风险的特征包括：切缘阳性、Ki-67 >10%、包膜破裂、瘤体大、高级别。
________________________________________

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤

PHEO-1
评估

脚注：
a.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
b.见生化检查原则（NE-C）。
c.对于原位或转移性激素分泌性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，考虑进行医疗警报标识。
d.审查那些目前正在使用的可能干扰血浆甲氧基肾上腺素评估的药物。甲氧基肾上腺素水平升高超过正常值上限3倍具有诊断意义。
e.对于颈部副神经节瘤，考虑检测血清和/或24小时尿分馏的儿茶酚胺（多巴胺）。
f.儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素/去甲肾上腺素均可产生假阳性结果（参见NE-C）。
g.见影像检查原则（NE-B）。
h.已有报道遗传性疾病在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者中发病率高。某些遗传变异可能需要进行更加频繁的随访。（见讨论）
i.关于功能性成像在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤中的作用，数据正在发展当中，首选的方法尚不清楚。
j.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
k.MIBG扫描对于转移性和多灶性副神经节瘤/嗜铬细胞瘤的敏感性不及FDG-PET和68Ga-dotatate。如果考虑使用I131-MIBG治疗，请进行MIBG扫描。

PHEO-2
初始治疗

脚注：
c.对于原位或转移性激素分泌性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，考虑进行医疗警报标识。
l.选择性α1受体阻滞剂包括特拉唑嗪、多沙唑嗪和哌唑嗪；非选择性受体阻滞剂包括苯氧基苄胺（酚苄明）。推荐在手术治疗前用药7-14天。非选择性α受体阻滞剂酚妥拉明（IV）可以在手术中使用。
m.α受体阻滞剂是所有分泌激素的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的一线治疗。在α受体阻断后，如果需要额外的血压支持，可以使用加入二氢吡啶类钙通道阻断剂。不建议用二氢吡啶类钙通道阻断剂单药治疗，除非患者不能耐受α受体阻滞剂。除了α受体阻滞剂外，还可以使用甲基酪氨酸来稳定血压。心动过速的患者，可以在α受体阻断的基础上加用β受体阻滞剂。可使用选择性β1阻滞剂或非选择性β阻滞剂。不推荐联用β/α阻断剂。
n.HSA 碘苄胍 I 131经过FDA批准的一个治疗选择。
o.在这种情况下，使用177Lu-dotatate行PRRT的数据受到限制。见采用177Lu-Dotatate行肽受体放射性核素治疗（PRRT）的原则（NE-F）。
p.CVD =环磷酰胺+长春新碱+达卡巴嗪
q.用于控制症状的给药方案：奥曲肽 150-250 mcg SC TID、或奥曲肽 LAR 20-30 mg IM、或兰瑞肽90-120 mg SC，每4周一次。根据需要可以进一步增加剂量和频次以控制症状。奥曲肽 LAR（长效释放剂）注射后10-14天，预期不会达到奥曲肽的治疗水平。短效奥曲肽可以添加到奥曲肽LAR中以快速缓解症状或用于处理爆发症状。关于短效和/或长效奥曲肽与177Lu-dotatat联用的细节，参见NE-E。

PHEO-3
监测

脚注：
b.见生化检查原则（NE-B）。
h.已有报道遗传性疾病在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者中发病率高。某些遗传变异可能需要进行更加频繁的随访。（见讨论）
j.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
r.见《NCCN癌症生存者指南》。
s.如有症状，则更早复查。如果疾病稳定且没有新发症状，可减少随访监测频率。

低分化神经内分泌癌/大细胞或小细胞癌（PDNEC）

脚注：
a.并非所有高级别的神经内分泌癌都是低分化。Ki-67指数> 20％的神经内分泌肿瘤可以表现为分化相对良好的组织学特征，特别是Ki-67指数在20％-50％之间的肿瘤。属于“分化良好/高级别”类别的肿瘤对顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷的疗效可能相对较差，而对于用于分化良好的神经内分泌肿物的方案疗效更好一些。
b.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
c.用SPECT/CT行生长抑素闪烁显像不是低分化神经内分泌癌常规评估内容的一部分，但可考虑酌情用于具有较高增殖指数的形态学分化良好的肿瘤。见影像检查原则（NE-B）。关于分化良好的肿瘤的评估选择，请参见NET-10或NET-11。
d.帕博利珠单抗可考虑用于先前治疗后进展且没有满意的替代治疗选择的携带错配修复缺陷（dMMR）、高水平微卫星不稳定性（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB-H）的晚期肿瘤患者。
e.对于所有肺外低分化神经内分泌癌患者，采用“帕博利珠单抗+化疗”联合治疗是一个正在调查研究中的方案。
f.见神经内分泌肿瘤的手术治疗原则（NE-D）。
g.化疗选择包括“顺铂+依托泊苷”或“卡铂+依托泊苷”、FOLFOX、FOLFIRI、和“替莫唑胺±卡培他滨”。
h.当与放疗联用时，化疗方案仅限选择“顺铂+依托泊苷”或“卡铂+依托泊苷”。然而，目前不断有数据表明，Ki-67在中等水平（20％-50％）的分化良好的肿瘤，对铂类/依托泊苷的疗效可能不如组织学为小细胞或Ki-67极高的患者。应进行临床判断。
i.用于无法切除的局部区域性转移性疾病的化疗选择包括“顺铂+依托泊苷”或“卡铂+依托泊苷”、“顺铂+伊立替康”或“卡铂+伊立替康”、FOLFOX、FOLFIRI、和“替莫唑胺±卡培他滨”。
j.如有症状，应更早监测。
k.见《NCCN癌症生存者指南》。
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多发性内分泌腺瘤病1型

MEN1-1
确诊或临床疑似MEN-1

●临床诊断MEN需要满足单一个体患有2种或2种以上MEN-1相关的肿瘤（甲状旁腺多腺体增生、胰腺神经内分泌肿瘤[PanNET]、或垂体肿瘤）。a,b大多数伴有甲状旁腺功能亢进，但有些伴功能性PanNET。
►最常见的MEN1肿瘤是甲状旁腺增生（≥95％患者），其次是：a
◊功能性PanNET：20％-80％
◊无功能性PanNET：≥80％
◊胃素瘤20％-61％
◊胃类癌：7％-35％
◊胰岛素瘤7％-31％
◊胰高血糖素瘤1％-5％
◊VIP瘤/生长抑素瘤<2%
►MEN1还可能与肺和胸腺类癌（<8％患者）、肾上腺腺瘤或肾上腺癌（27％-36%）、甲状腺腺瘤（<10％）、多发脂肪瘤、和皮肤血管瘤（胶原瘤和血管纤维瘤；60％-90％）相关。b,c
►MEN1患者较那些散发的肿瘤患者，表现为多发胰腺神经内分泌肿瘤的可能性更大。
►MEN1患者伴发的胃泌素瘤常为2型胃神经内分泌肿瘤。
►在MEN1患者中，也观察到更高的肾上腺肿瘤发生率。
●对已经确诊或疑似MEN1者，临床评估内容包括：见MEN1的临床评估和治疗（MEN1-2）
1）行生化检查以评估激素水平；
2）需要行影像学检查，以定位肿瘤或增生的病灶；和
3）行遗传咨询和基因检测
●以下个体，应接受遗传咨询及MEN1相关的基因检测：
►临床确诊或疑似MEN1的个体b,c,d,e
►存在风险的已知有MEN1胚系基因突变的个体的亲属b
●以下个体，应接受MEN1临床评估：
►临床确诊或疑似MEN1的个体（即使MEN1基因检测的结果为阴性）；
►存在风险的亲属，即使患病的家庭成员未发现MEN1基因突变或患病/有患病风险的家庭成员尚未做过MEN1基因检测。
●所有MEN1患者都应考虑请内分泌科医生会诊。

脚注：
a.Jensen RT, et al. Pancreas 2017;46(5):589-594.
b.Thakker RV,Newey PJ,Walls GV,etal.Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1(MEN1).J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2990-3011.
c.Giusti F, Marini F, Brandi ML. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. 2005 Aug 31 [Updated 2015 Feb 12]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, etal., editors.GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.
d.MEN1 胚系突变在仅患有一种MEN1相关肿瘤而无家族史的患者中很少见。（Ellard S,Hattersley AT,Brewer CM,Vaidya B.Detection of an MEN1 gene mutation depends on clinical features and supports current referral criteria for diagnostic molecular genetic testing.Clin Endocrinol(oxf).2005;62:169-175.）
e.10%的病例中有MEN1新生突变。

MEN1-2
临床评估和治疗

脚注：
e.关于MEN1基因检测的建议，请参见MEN1-1。
f.优先选择哪一种扫描将取决于医疗机构的实际条件/协定。由于患者常有增生，所以Sestamibi扫描可能不如其它影像学检查灵敏。
g.见影像检查原则（NE-B）。
h.van Treijen MJC, et al. J Endocr Soc 2018;2(9):1067-1088.
i.从颅底扫描到大腿中段的PET/CT或PET/MRI，尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。

MEN1-3
监测

脚注：
f.优先选择哪一种扫描将取决于医疗机构的实际条件/协定。由于患者常有增生，所以Sestamibi扫描可能不如其它影像学检查灵敏。
g.见影像检查原则（NE-B）。
k.考虑转诊至内分泌科医生。
l.长期监测首选无辐射的检查。

MEN1-A
MEN1患者胰腺神经内分泌肿瘤的治疗1,2

●一般而言，MEN1患者的手术治疗与那些散发的患者相似。可参考本指南相关章节中的具体建议（见PanNET-1-PanNET-5）。
●然而，需要特别指出的是，MEN1患者的胰腺十二指肠多灶性神经内分泌瘤例外。对于多灶性肿瘤患者，手术治疗的角色仍有争议。
●对于多灶性疾病，决策是选择切除胰腺还是十二指肠NET比较复杂。如果手术的目的是切除有功能（分泌激素）的肿瘤，手术前应当努力对有功能的肿瘤进行定位。以下情况，可考虑手术：
►有症状的功能性肿瘤，药物治疗难于控制；
►瘤体大于2cm ；
►6-12月内生长速度相对较快的肿瘤
●在行胰腺手术前，建议行 EUS 以进行术前评估和定位肿瘤。
●MEN1 相关的转移性PanNET进展速度常常慢于散发的转移性PanNET。对于无功能的惰性肿瘤，可考虑观察。

脚注：
1.Yates CJ, Newey PJ, Thakker RV. Challenges and controversies in management of pancreatic neuroendocrine tumours in patients with MEN1. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:895-905.
2.Frost M, Lines KE, Thakker RV. Current and emerging therapies for PNETs in patients with or without MEN1.Nat Rev Endocrinol 2018;14(4):216-227.
________________________________________

多发性内分泌腺瘤病2型

MEN2-1
确诊或临床疑似MEN-2

●MEN2可分为MEN2A和MEN2B。甲状腺髓样癌（MTC）几乎见于所有MEN2A和MEN2B患者中，而且常为首发症状。
►临床诊断MEN2A需要满足在单一个体（或近亲）或在一级亲属中患有≧ 2 种MEN2A相关的肿瘤。a,b最常见的MEN2A肿瘤是MTC（见于98%患者中），其次是肾上腺嗜铬细胞瘤（50%）和/或甲状旁腺增生（25%）。c
◊MEN2A患者可见的其它体检结果包括扁平苔藓淀粉样变性和先天性巨结肠（巨结肠，仅在2％-5％的MEN2A肿瘤和家族性MTC中发现）。
►临床诊断MEN2B需要存在 MTC、嗜铬细胞瘤、分布在舌和唇的粘膜神经瘤、有髓鞘角膜神经纤维、晶状体异味、口唇增厚的独特面容、Marfanoid 体型、不能流泪。a,b最常见的MEN2A肿瘤甲状腺髓样癌（98％），其次是粘膜神经瘤或肠神经节细胞瘤（95％）、肾上腺嗜铬细胞瘤（50%）、和/或甲状旁腺增生（<1％）。c
●对于已经确诊或疑似MEN2的患者，临床评估的项目包括：见MEN2的临床评估和初始治疗（MEN2-2）
1）行生化检查以评估激素水平；
2）需要行影像学检查以定位MEN2相关的肿瘤；和
3）行遗传咨询和基因检测
●以下个体需接受遗传咨询和RET基因检测：
►确诊MTC的个体、或临床诊断MEN2或原发性C细胞增生的个体。a,b,d
►存在风险的已知有RET胚系突变的个体的亲属a,b
◊对于存在风险的亲属，在年龄很小时就应进行基因检测。a,b请参见NCCN甲状腺癌指南中的甲状腺髓样癌章节。
●以下个体，应接受MEN2临床评估：
►临床确诊或疑似MEN2的个体（即使RET基因检测的结果为阴性）；
►存在风险的亲属，即使患病的家庭成员未发现RET突变b或患病/有患病风险的家庭成员尚未做过RET基因检测。

脚注：
a.Marquard J, Eng C. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. 1999 Sep 27 [Updated 2015 Jun 25]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle;1993-2016.
b.Kloos RT,Eng C,Evans D,et al.Medullary thyroid cancer:Management guidelines of the American Thyroid Association.Thyroid 2009;19;565-612.
c.Moore FD, Scoinski MA, Joste NE. Endocrine Tumors and Malignancies. In: Skarin A, ed. Atlas of Diagnostic Oncology (ed 3rd). Philadelphia: Elsevier Science Limited; 2003.
d.由于在50%的病例中发现了RET 新发突变；因此，即使家族史没有显示有遗传综合征，对于发病的个体仍应行RET突变的基因检测。

MEN2-2
临床评估、治疗和监测

脚注：
e.关于RET基因检测的建议，请参见MEN2-1。
f.优先选择哪一种扫描将取决于医疗机构的实际条件/协定。由于患者常有增生，所以Sestamibi扫描可能不如其它影像学检查灵敏。见影像检查原则（NE-B）。
g.评估嗜铬细胞瘤应在任何麻醉前或有创操作前进行。
h.更可能是多灶性。
i.对双侧同时发病的嗜铬细胞瘤，推荐行双侧肾上腺切除术。
j.对于同时存在的肿瘤，手术切除治疗嗜铬细胞瘤要优先于甲状腺切除术治疗甲状腺髓样癌。
k.当所有甲状旁腺都有异常时，推荐行甲状旁腺次全切除术。有些甲状腺外科医生建议行甲状旁腺全切除术和甲状旁腺自体移植；但是，也有一些外科医生认为该术式发生甲状旁腺功能减退的风险太高（约 6%）。
l.见生化检查原则（NE-C）。

神经内分泌肿瘤病理诊断和病理报告原则（NE-A）

NE-A,1/3
报告内容

必需报告的信息：
●肿瘤的解剖部位
●诊断
●级别 (见表1)
●有丝分裂率和/或Ki-67
●肿瘤的大小
●有无多中心性病灶
●有无脉管侵犯
●有无神经束侵犯
●有无其它病理成分（如非神经内分泌成分）
●淋巴结转移，包括阳性淋巴结数目以及送检淋巴结总数
●切缘状况（报告阴性或阳性）
●按AJCC TNM分期系统进行分期（见分期）

可选择报告的信息：
●一般的神经内分泌标志物的免疫组化染色结果
●特殊肽的标志物的免疫组化染色结果
●有无非缺血性肿瘤坏死
●有无异常的组织学特征（如嗜酸瘤细胞、透明细胞、腺体形成等）
●如果切缘距离肿瘤<0.5cm，要报告精确的距离
●肿瘤所在器官除肿瘤外的病理背景（如胰腺腺管内上皮瘤、ECL细胞增生）

表1 a

脚注：
a.经授权许可转自以下文献：
Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. World Health Organization Classification of Tumours of the Digestive System. IARC, Lyon, 2010.
Travis WD, Brambilla E, Burke AP, et al. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. IARC, Lyon; 2015.
Lloyd RV, Osamaru RY, Klöppel G, Rosai J. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. IARC, Lyon, 2017.
b.预计与胃肠道神经内分泌肿瘤的分类相似。

NE-A,2/3
功能状态；免疫组化和其它辅助技术；分类和分级；有丝分裂率；Ki-67指数

功能状态
●相同解剖部位的NET, 不论是功能性还是无功能性，不影响其病理诊断，因为肿瘤有无功能需依据临床症状进行判断，但不应改变其病理诊断。

免疫组化和其它辅助技术
●当获取的肿瘤标本已足够诊断高分化NET时，可能不需要加行免疫组化和其它辅助诊断技术。
●可协助判断肿瘤的神经内分泌分化方向的特异性标志物包括：嗜铬粒蛋白A（chromogranin A）、突触泡蛋白（synaptophysin）和其它。对分化不良的肿瘤或原发灶不明的肿瘤，进行免疫组化组合检查对于诊断可能是有帮助的（对于分化差的神经内分泌癌病例是需要的）。
●尽管非100%特异，甲状腺转录因子1（TTF-1）阳性提示来源于肺；CDX2阳性提示来源于肠；IsI1和PAX8阳性提示来源于胰腺神经内分泌肿瘤。1,2

分类和分级
●NET的分类方式有多种。3-11建议用最新的WHO分类系统对胃肠胰腺（GEP）神经内分泌肿瘤进行分类，它代表着对欧洲和美国分类方法进行统一的尝试。9针对不同部位肿瘤的分级系统也有多种。
●因此，在诊断后方的括号中应指出应用的是具体的哪一种分类和分级系统，以避免与其他系统中使用的重叠术语和标准混淆。
●应报告作出分级的原始数据。
●要重点指出的是，不管用哪种分类系统，单纯诊断“神经内分泌肿瘤”或“神经内分泌癌”却无进一步的分级，不足以作为判断预后及制定治疗方案的依据，同时也不符合病理报告的要求。1,12

有丝分裂率
●有丝分裂率应基于有丝分裂最活跃区域的核分裂象计数，记录为“核分裂象数目/10 HPF”或“核分裂象数目/2mm2”。多数显微镜下10HPF等于2mm2，虽然视野大小可能略有变化。
●取材不足（如FNA的活检组织）会影响核分裂象计数的准确性，因此在评价肿瘤的增值活性时更倾向使用Ki-67指数。

Ki-67指数
●报告的Ki-67指数应选择核标记最强区域的阳性肿瘤细胞的百分比。尽管推荐的是计数2000个肿瘤细胞，但在常规的临床实践中较难实现。因此，估算标记指数的方法在当前是可以接受的（尽管估算法的可重复性差）。12
●当有丝分裂率和Ki-67指数两种方法都采用进行分级但是结果不一致时，目前推荐按更高级别进行分级。13
●病理科医生应报告用于分级的实际参数（如有丝分裂率、增值指数），以便临床医生获得必要的信息以做出明智的治疗决策。

NE-A,3/3
参考文献

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影像检查原则（NE-B）

解剖学成像
●横断面影像学检查应包括疾病的主要部位。CT或MRI均合适。
●肝脏是NET的常见转移部位，这些转移性病变经常是富血管性。因此，应尽可能对肝脏进行对比增强的多相成像（动脉期和门脉期）。在肝脏的动脉期成像之后，可以在增强的门脉期进行腹部和盆腔的成像。口服对比剂可能有助于勾画肠内分散的病变。
●在没有已知肿瘤或特定临床问题的情况下，GI NET的胸部成像是可选的，而分化良好的NET通常不需要进行脑成像。
●对于转移性分化良好的NET，通常应基于临床或病理侵袭性征象每12周-12个月进行一次解剖学成像。

功能成像a
●通过SSR成像评估受体状态和远处疾病是合适的。这对于确定患者是否可能从SSR指导的治疗中受益尤为重要。
●基于SSR的成像选择包括：
►68Ga-dotatate PET/CT (SSR-PET/CT)
►68Ga-dotatate PET/MRI (SSR-PET/MRI)
►SSR 闪烁显像 (SSR-SPECT/CT)
●应尽可能将SSR-PET/CT与对比剂增强的CT或MRI结合使用（优选双相肝CT或MRI成像），以最大程度地减少成像检查的总数。对比剂增强的CT或MRI对于识别SSR阴性和SSR阳性的病变至关重要。
●与SSR-PET/CT相比，SR-SPECT/CT对SSR阳性疾病的敏感性要低得多，并且通常不能与多相CT或MRI结合使用。因此，优选SSR-PET /CT或SSR-PET/MRI。

高级别NET的功能成像
●对于确诊或疑似高级别NET的一些选择性病例，FDG-PET/CT可能有助于识别高级别活动性疾病。
●与SSR-PET/CT一样，首选将FDG-PET与双相肝脏CT或MRI结合使用。

监测
●在进行潜在治愈性手术之后，建议对大多数患者进行至少10年的监测。对于某些病例，基于年龄和疾病侵袭性等因素，监测可能会延长至10年以上。但是，超过10年的最佳监测计划，数据有限。

脚注：
a.关于功能成像在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤中的作用的数据正在发展当中，首选的方法尚不清楚。
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生化检查原则（NE-C）

NE-C,1/3

生化检查的原则1-10
●一些神经内分泌肿瘤可分泌特定的神经内分泌激素。激素的的检查应根据是否存在过量激素引起的症状来指导。无症状个体不需要常规筛查激素。
●已知质子泵抑制剂、其它一些药物、一些疾病和某些食物可引起血清胃泌素和嗜铬粒蛋白A水平假性升高。
●如果患者被疑诊为多发性内分泌肿瘤2型（MEN2），则在任何操作前应先进行有关嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的评估。9

脚注：
a.基础水平，根据指征测定刺激情况下水平。

NE-C,2/3

脚注：
b.有关库欣综合征生化检测的其它信息，请参阅内分泌学会关于库欣综合征治疗的临床实践指南：
Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(8):2807-2831.
c.一些药物可能干扰检测结果，包括：对乙酰氨基酚、拉贝洛尔、索他洛尔、α-甲基多巴、三环抗抑郁药、丁螺环酮、苯氧苄胺、MAO抑制剂、拟交感神经药、可卡因、柳氮磺吡啶和左旋多巴。
Lenders J, Duh QY, Eisenhofer G, etal. Guidelines on pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab, June 2014, 99(6): 1915-1942

NE-C,3/3
参考文献

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手术治疗原则（NE-D）

●局限性PanNET应行手术切除，除非患者同时伴有其它导致寿命受限的基础疾病、存在手术高风险或肿瘤已广泛转移。外周型胰岛素瘤和瘤体小（<2cm）的无功能性肿瘤可选择行开放性或腹腔镜下剜除术/局部切除术或保留脾的远端胰腺切除术。实际上，由于低血糖等代谢合并症，胰岛素瘤不管瘤体多大都应行手术切除。1-2cm的无功能性PanNET发生淋巴结转移的风险小但可预见（7%-26%）；因此，建议行连续的影像学检查并应考虑行淋巴结清扫。对于长期接受随访监测的患者，影像学检查首选无辐射的方法。
●瘤体较大（>2cm）或有貌似恶性的无功能或有功能PanNET（如胰高血糖素瘤、VIP瘤、生长抑素瘤）的切除术，要求完整切除肿瘤并获得阴性切缘（包括邻近器官）和清扫区域淋巴结。胰头的肿瘤一般行胰十二指肠切除术（Whipple 术）；胰体尾的肿瘤行远端胰腺切除术加脾切除术或行保脾手术。一般而言，手术应联合切除脾，但良性胰岛素瘤应考虑保留脾。
●胃肠道神经内分泌肿瘤的切除术应包括进行充分的区域淋巴结清扫（在可行的情况下包括所有可触及的病灶），并且术中要全面探查是否存在同发的原发性NET（发生率 15-30%）。
●在局部区域复发、孤立远处转移或先前无法切除经治疗后肿瘤退缩的患者中，一些经筛选的一般情况许可的患者应考虑行手术切除。
●对复发的肿瘤，如有局部症状或激素过多分泌引起的症状，通过次全切除术（一般切除超过肿瘤的 90%）可以有效地缓解症状。然而，对无法切除和/或有远处转移的肿瘤患者，需要结合医生的经验判断来进行治疗。对于无症状或无功能的进展期肿瘤患者，是否行细胞减灭术、不完全切除（R2切除），目前有争议。
●对于预期需要长期使用奥曲肽治疗的进展期NET患者，当计划接受手术治疗时，由于这些患者存在发生胆道症状和胆囊炎的较高风险，术中建议行胆囊切除术。
●接受胰十二指肠切除术后发生肝转移的神经内分泌瘤患者，如肝转移灶接受靶向肝脏的治疗（如肝切除术、热消融术、化疗栓塞术），与发生肝周围脓毒症和肝脓肿的风险增加相关。
●有功能的神经内分泌肿瘤患者，在麻醉诱导前应给予奥曲肽治疗（胃肠道外给药），以预防发生类癌危象；如未发生，第二天停用。
●所有可能需要行脾切除术的患者，都应在术前接种三价疫苗（即肺炎球菌、乙型流感嗜血杆菌、C群脑膜炎球菌）。
●MEN1相关的手术原则，请参见MEN1-A。

系统性抗肿瘤治疗原则（NE-E）

NE-E,1/4
胃肠道神经内分泌肿瘤

局部区域晚期和/或有远处转移的消化道、肺和胸腺神经内分泌肿瘤（类癌）
●并非所有局部区域晚期和/或有远处转移的肿瘤都适合接受全身性治疗。考虑行多学科讨论以决定最佳治疗选择，包括：对病情稳定且肿瘤负荷轻微的患者进行随访观察、对于肝转移灶为主的患者进行肝脏局部治疗、细胞减灭术或全身性治疗，都可能是适合的选择。
●目前尚没有数据支持局部治疗和全身治疗该孰先孰后，也没有数据可用于指导以下全身治疗选择的先后顺序。
●全身性治疗在神经内分泌肿瘤辅助治疗中的作用尚不清楚。
●剂量和给药计划应根据实际情况进行适当调整。
●关于胃肠道肿瘤激素相关症状的处理，见NET-11。关于类癌综合征的处理，见NET-12。

胃肠道神经内分泌肿瘤a,b,c

脚注：
a.用于控制症状的给药方案：奥曲肽 150-250 mcg SC TID、或奥曲肽 LAR 20-30 mg IM、或兰瑞肽90-120 mg SC，每4周一次。根据需要可以进一步增加剂量和频次以控制症状。奥曲肽 LAR（长效释放剂）注射后10-14天，预期不会达到奥曲肽的治疗水平。短效奥曲肽可以添加到奥曲肽LAR中以快速缓解症状或用于处理爆发症状。
b.PROMID试验显示奥曲肽对晚期中肠神经内分泌肿瘤具有抗肿瘤作用。3CLARINET试验显示兰瑞肽对分化良好的1级和2级转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤具有抗肿瘤作用。4
c.如果疾病进展，在有功能的肿瘤患者中应继续使用奥曲肽或兰瑞肽治疗，并且可以与任何全身治疗选择联合使用。有关奥曲肽或兰瑞肽与177Lu-dotatate联用的详细信息，请参见NE-F。
d.依维莫司用于治疗类癌综合征患者的安全性和有效性尚未确定。
e.参见用177Lu-dotatate行PRRT的原则（NE-F）。

NE-E,2/4
支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤

局部区域晚期和/或有远处转移的消化道、肺和胸腺神经内分泌肿瘤（类癌）
●并非所有局部区域晚期和/或有远处转移的肿瘤都适合接受全身性治疗。考虑行多学科讨论以决定最佳治疗选择，包括：对病情稳定且肿瘤负荷轻微的患者进行随访观察、对于肝转移灶为主的患者进行肝脏局部治疗、细胞减灭术或全身性治疗，都可能是适合的选择。
●目前尚没有数据支持局部治疗和全身治疗该孰先孰后，也没有数据可用于指导以下全身治疗选择的先后顺序。
●全身性治疗在神经内分泌肿瘤辅助治疗中的作用尚不清楚。
●剂量和给药计划应根据实际情况进行适当调整。
●关于胃肠道肿瘤激素相关症状的处理，见NET-11。关于类癌综合征的处理，见NET-12。

支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤

脚注：
c.如果疾病进展，在有功能的肿瘤患者中应继续使用奥曲肽或兰瑞肽治疗，并且可以与任何全身治疗选择联合使用。有关奥曲肽或兰瑞肽与177Lu-dotatate联用的详细信息，请参见NE-F。
d.依维莫司用于治疗类癌综合征患者的安全性和有效性尚未确定。
e.参见用177Lu-dotatate行PRRT的原则（NE-F）。
f.放化疗被认为对组织学非典型的肿瘤或有丝分裂率和增殖指数较高（如Ki-67）的肿瘤最有效。有关放化疗用于无法切除的IIIA或IIIB低级别肺神经内分泌肿瘤的疗效数据有限；但是，一些专家组成员在这种情况下会考虑行放化疗。
g.可考虑用于Ki-67增殖指数和有丝分裂指数在定义的疾病谱中处于较高端的中等级别/非典型肿瘤。

NE-E,3/4
胰腺神经内分泌肿瘤

局部区域晚期和/或有远处转移的消化道、肺和胸腺神经内分泌肿瘤（类癌）
●并非所有局部区域晚期和/或有远处转移的肿瘤都适合接受全身性治疗。考虑行多学科讨论以决定最佳治疗选择，包括：对病情稳定且肿瘤负荷轻微的患者进行随访观察、对于肝转移灶为主的患者进行肝脏局部治疗、细胞减灭术或全身性治疗。
●目前尚没有数据支持局部治疗和全身治疗该孰先孰后，也没有数据可用于指导以下全身治疗选择的先后顺序。
●全身性治疗在胰腺神经内分泌肿瘤辅助治疗中的作用尚不清楚。
●剂量和给药计划应根据实际情况进行适当调整。
●关于激素相关症状和奥曲肽或兰瑞肽并发症的处理，见PanNET-1至PanNET-5。

胰腺神经内分泌肿瘤

脚注：
a.用于控制症状的给药方案：奥曲肽 150-250 mcg SC TID、或奥曲肽 LAR 20-30 mg IM、或兰瑞肽90-120 mg SC，每4周一次。根据需要可以进一步增加剂量和频次以控制症状。奥曲肽 LAR（长效释放剂）注射后10-14天，预期不会达到奥曲肽的治疗水平。短效奥曲肽可以添加到奥曲肽LAR中以快速缓解症状或用于处理爆发症状。
b.PROMID试验显示奥曲肽对晚期中肠神经内分泌肿瘤具有抗肿瘤作用。
e.参见用177Lu-dotatate行PRRT的原则（NE-F）。

NE-E,4/4
参考文献

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采用177Lu-Dotatate行肽受体放射性核素治疗（PRRT）的原则（NE-F）

NE-F,1/3

●177Lu-dotatate是一种放射性的生长抑素类似物，用于行PRRT。
●它被FDA批准用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（包括成人的前肠、中肠和后肠NET）。
●关于将PRRT用于支气管肺NET、胸腺NET、嗜铬细胞瘤或副神经节瘤，目前尚无随机试验数据。但是，如果SSR阳性并且在奥曲肽或兰瑞肽治疗中出现疾病进展，则可以考虑行PRRT。

关键的适用条件：
●分化良好的NET
●基于生长抑素受体的影像学检查（即68Ga- dotatate成像[PET/CT或PET/MRI][首选]或生长抑素受体闪烁扫描）发现神经内分泌肿瘤存在生长抑素受体表达
●充足的骨髓功能、肾功能和肝功能

适合接受177Lu-dotatate治疗的患者的治疗前准备
●在每次接受177Lu-dotatate治疗前4周内不要使用长效生长抑素类似物（如兰瑞肽、奥曲肽）。按需使用短效奥曲肽控制类癌综合征的症状；在177Lu-dotatate治疗开始之前至少24小时停药。
●告知患者可能存在以下风险：
►将辐射暴露给自己和他人
►骨髓抑制
►继发骨髓增生异常综合征（MDS）和白血病
►肾毒性
►肝毒性
►胚胎-胎儿毒性
►不育
►神经内分泌激素危象或类癌危象：潮红、腹泻、低血压、支气管收缩或其它体征和症状
►恶心/呕吐（与输注氨基酸相关[需要氨基酸输注作为治疗的一部分]）
●讨论177Lu-dotatate治疗期间和之后的辐射安全预防措施。
●验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况。
●建议在最后一剂177Lu-dotatate后长达7个月（女性）和4个月（男性）使用有效避孕措施。

NE-E,2/3

剂量和给药
●177 Lu-dotatate通过外周静脉输注，每次剂量为200 mCi，输注30-40分钟，每8周输注一次，共4次
●氨基酸溶液：
►静脉输注氨基酸是177Lu-dotatate治疗期间用于保护肾脏的一个关键组成部分。
►氨基酸在177Lu-dotatate之前、与之同步和之后3小时输注。
►快速输注市售氨基酸配方的致吐性比输注复合氨基酸更强。
►仅含有精氨酸/赖氨酸的溶液只能通过合成药物获取，但比市售的氨基酸溶液的致吐性低得多。氨基酸的选择如下：
◊含2.5％精氨酸/2.5％赖氨酸的1000mL NaCl以250 mL/h的速度输注4小时。
◊将市售的氨基酸配方（通常含有约20种氨基酸）在无菌水中混合，总体积约为2000mL。如果能够耐受，可以增加输注速度到大约300-500mL/h。推荐从50mL/h的低速率开始，并根据恶心等症状的耐受情况，每10分钟速率增加10mL/h。177Lu-dotatate输注应在输注至少250mL氨基酸后开始。
●建议用5-HT3受体拮抗剂联用或不联用NK1受体阻滞剂进行积极的止吐预防处理。参见NCCN止吐指南。

治疗后说明
●应根据机构辐射安全指南提供有关治疗后辐射风险降低策略的详细说明。
●应监测全血细胞计数（CBC）、血清化学检查（包括肾功能和肝功能）。
●生长抑素类似物（SSAs）（奥曲肽或兰瑞肽）可在每次177Lu-dotatate治疗后4-24小时给药。

生长抑素类似物（奥曲肽或兰瑞肽）的使用时机与177Lu-dotatate的相关性
●大多数接受PRRT治疗的患者在一线使用生长抑素类似物治疗过程中出现进展。
●一般情况下，有激素功能的肿瘤患者应继续使用奥曲肽或兰瑞肽，与177Lu-dotatate联用。目前尚不清楚无功能的肿瘤患者在177Lu-dotatate治疗期间和之后继续接受生长抑素类似物治疗是否能够获益。
●关于生长抑素类似物与177Lu-dotatate对生长抑素受体的竞争结合，存在理论上的担忧。因此，建议采用以下方法：
►在每次177Lu-dotatate治疗前4-6周不要使用长效生长抑素类似物。
►在每次177Lu-dotatate治疗前24小时停止使用短效生长抑素类似物。
►生长抑素类似物（短效和长效）可在每次177Lu-dotatate治疗后4-24小时恢复使用。

NE-F,3/3
参考文献

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神经内分泌肿瘤转移灶的肝脏介入治疗原则（NE-G）

●针对肝脏的治疗包括三类疗法：
1.手术切除（可能包括术中对病灶进行热消融），请参见神经内分泌肿瘤的手术治疗原则（NE-D）
2.肝动脉栓塞，包括单纯肝动脉栓塞术[TAE]、化学栓塞术[TACE]和放射性栓塞术[TARE]
3.经皮热消融

肝动脉栓塞的适应症
●栓塞推荐用于以下情况的合并以肝为主且无法切除的转移灶的分化良好的NET：
►经生长抑素类似物治疗或之后接受另一种形式的系统性治疗有症状
►经生长抑素类似物治疗或之后接受另一种形式的系统性治疗出现疾病进展
►存在大体积的肝脏病灶；栓塞术可以用作减瘤疗法而无需等待疾病进展。
●在回顾性研究中的客观放射学反应率差异很大，但平均约为60％，在伴有激素综合征的患者中约有85％出现症状缓解。
●相对的禁忌症包括基线存在明显的肝功能障碍（黄疸、腹水）和肝肿瘤负荷> 70％。先前接受过Whipple手术或用过胆道器械（括约肌切开术、支架）会由于胆道细菌定植增加发生肝脓肿的风险。TAE/TACE术后约有20％的病例发生感染并发症，TARE术后约有10％的病例发生感染并发症，即使使用广谱抗生素也是如此。

栓塞方式
●TAE和 TACE
►尚无已经完成的随机研究将TAE与传统的TACE进行比较，两者均可接受。
►药物洗脱栓塞与NET人群的肝胆毒性增加有关，不建议使用。
►对于双叶都有病灶的患者，TAE/TACE通常至少进行2次以上，大约间隔一个月一次。肝脏肿瘤负荷非常重的患者可能需要进行3次或4次栓塞才能安全治疗整个肝脏。伴有激素综合征的患者应在栓塞前使用短效奥曲肽。通常需要过夜观察来监测和治疗栓塞后综合征的症状（如疼痛和恶心）。
●TARE（2B类证据）
►常规使用钇90微球进行放射栓塞（TARE）的做法存在争议。
►短期副作用比接受TAE或TACE观察到的要轻，但是回顾性研究显示，在长期生存者中有10%–20%在晚期发生放射栓塞诱发的慢性肝毒性（RECHT），尤其是发生在双叶都存在病灶的患者中。
►TARE可能因发生脓肿的风险较低而最适合用于先前进行过胆道干预的患者。
►迄今为止，尚无证据支持或反对序贯行TARE和PRRT的安全性。

消融治疗（2B类证据）
●包括射频、微波和冷冻疗法等消融技术。没有关于这些干预措施的随机临床试验，前瞻性数据有限。但是，关于使用这些干预措施的数据正在出现当中。
●经皮热消融术（通常使用微波能量）可考虑用于寡转移性肝脏病灶，一般最多4个病灶，每个病灶小于3 cm。可行性考虑因素包括：在CT或超声上清晰可见、目标病灶的安全经皮入路、靠近血管、胆管或临近非目标结构的病灶可能需要注入液体或气体进行推移隔离。
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激素控制原则（NE-H）

NE-H,1/2

类癌综合症
●类癌综合征（CS）主要发生在起源于远端小肠和近端结肠（中肠）的转移性高分化NET患者中。CS也可以继发于肺NET，很少继发于胰腺NET。血清素与其它血管活性物质一起导致该综合征。
●症状和体征包括潮红、腹泻、喘息（罕见）和类癌性心脏病（CHD）（发生在血清素水平高的患者中）。
►血清素被认为是CS腹泻和CHD病因的最重要因素，但潮红的病因却鲜为人知。
►难治性潮红或腹泻被定义为在使用批准剂量的长效生长抑素类似物（奥曲肽或兰瑞肽）的情况下症状控制欠佳。
►值得注意的是，腹泻可能是多因素的：其它常见原因包括生长抑素类似物（SSA）的直接副作用、使用生长抑素类似物引起胰腺外分泌功能不全导致脂肪泻、回肠切除术或胆囊切除术引起的胆汁吸收不良和短肠症状。
●类癌综合症的患者，有创性操作只能在拥有经验丰富的麻醉师的中心进行。

症状管理
●CS腹泻和潮红
►长效SSA（奥曲肽LAR和兰瑞肽）对控制潮红和腹泻具有很高的活性。
►“特罗司他乙酯250 mg TID”特别推荐用于患有类癌综合症继发难治性腹泻的患者（通常血清素或5-HIAA升高），并与长效SSA联合使用。药物开始使用后，症状缓解获益有时可能会延迟数周出现。
●在每个4周一次的SSA治疗周期结束时症状加重的患者，通常可以从更频繁的给药（即每3周一次）中受益。剂量增加有时也可以使有难治性症状的患者受益。
►按需每8小时皮下注射一次短效奥曲肽150-250 mcg，可用于治疗潮红和/或腹泻控制欠佳的患者。
►血清素拮抗剂（如昂丹司琼）可改善难治性患者的难治性CS腹泻。
►有效地减少分泌型转移性肿瘤的治疗可能会缓解激素症状。对于以肝脏为主的疾病，细胞减灭术或肝动脉栓塞术在控制潮红和/或腹泻方面非常有效。采用177Lu-dotatate行PRRT与推迟腹泻进展有关。
►非特异性止泻药（例如洛哌丁胺、苯乙哌啶/阿托品、鸦片酊）和赛庚啶可有助于处理无论任何原因引起的顽固性腹泻。
►对于不能耐受SSA的患者，可以考虑使用赛庚啶来控制潮红。
●非CS腹泻
►在SSA治疗期间出现腹泻/脂肪泻加重的患者，应考虑参加胰酶治疗胰腺外分泌功能不全的试验。
►回肠切除术或胆囊切除术后持续腹泻的患者，尤其是与急迫相关的患者，可通过胆汁酸结合药（如胆甾胺）进行经验性治疗。
►对于推测有短肠综合征的患者，建议转诊给适合的胃肠病专家。
►非特异性止泻药（例如洛哌丁胺、苯乙哌啶/阿托品、鸦片酊）和赛庚啶可有助于处理无论任何原因引起的顽固性腹泻。
●CHD
►CHD应由对此病有经验的心脏病专家进行监测，因为超声心动图诊断CHD可能具有挑战性。对于有症状的患者，有指征行瓣膜置换术（通常是三尖瓣和肺动脉瓣）。

NE-H,2/2

胰腺神经内分泌肿瘤
●有效地进行分泌性肿瘤细胞减灭的内科、外科和介入治疗也可能缓解激素症状。以下有关非细胞毒性治疗的建议可减少激素分泌或减轻分泌效应。

激素	管理
胃泌素	• 用大剂量的质子泵抑制剂治疗胃分泌过多，通常一天两次。 • 考虑使用奥曲肽或兰瑞肽。
胰岛素	• 通过饮食控制和/或使用二氮嗪或依维莫司稳定葡萄糖水平。 • 可以考虑使用奥曲肽或兰瑞肽，但前提是肿瘤表达SSRs。在没有SSRs的情况下，奥曲肽或兰瑞肽会严重加剧低血糖症。
VIP	• 奥曲肽或兰瑞肽是控制激素症状的一线治疗方法。 • 纠正电解质失衡（K +，Mg2 +，HCO3-）和脱水。 • 皮质类固醇激素对生长激素抑制素类似物难治性患者有效。
胰高血糖素	• 奥曲肽或兰瑞肽是控制激素症状的一线治疗方法。 • 酌情治疗高血糖症和糖尿病。