胃肠间质瘤关爱日，期待国家医保助力好药不贵

作者：Keenman

每年的7月13日是全球胃肠间质瘤关爱日，对于“胃肠间质瘤”（GIST）这个名字，普通公众甚至患者都知之甚少。胃肠间质瘤在国际上属于罕见疾病，全球发病率约为1-1.5/10万，国内每年约有2-3万名新诊断患者，有超过10万名患者正在接受治疗。

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不寻常的胃肠道间质瘤

胃肠间质瘤（下简称GIST）和我们通常所说的起源于胃肠道上皮组织的“胃癌”或“肠癌”不同，它长在胃肠道间叶组织的卡哈尔间质细胞 (Cajalcel1)中[1]。

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如果我们的器官是一座屋子，那么间叶组织就是把像砖石一样构成器官的实质细胞联结起来的水泥和脚手架。

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由于间叶组织遍布消化系统，胃肠间质瘤也可能发生在消化道的任何部位，包括网膜、肠系膜和腹膜。其中以胃部原发多见，占50%-70%，其次是小肠，占20%-30%，结直肠占10%-20%，食道占6%左右。

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GIST在内镜下通常表现为胃肠道内的隆起，瘤体大小从几毫米到30毫米以上不等。由于肿瘤生长在间叶组织而不是黏膜上，胃肠道间质瘤的表面往往覆盖着光滑的正常黏膜。有的GIST由于血供丰富，会迅速长大，出现溃疡或中央坏死。坏死的区域随着胃肠道的蠕动，则可能导致消化道出血。

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因此，GIST常会有如下临床表现[2]：

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可触及的腹部包块（38%）

不明胃肠隐痛或不适（40%）

胃肠出血（30%）

贫血

厌食，体重减轻，恶心呕吐，乏力

急性腹腔内出血或穿孔

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但是，大约20%的GIST早期并没有上述临床症状。由于胃肠道延展性好、空间充足，有的GIST呈球形生长，即便瘤体很大也不产生压迫感和出血，这也给GIST的早期发现增添了不小的难度。

高危患者过半术后复发，

GIST带来治疗困境

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在GIST中，大约有10%-30%是恶性的，还有70%-90%属于潜在恶性，会随着时间的推移转变成恶性，所以没有GIST是真正良性的。

专家建议，按照肿瘤大小和有丝分裂计数来判断GIST的危险程度：

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表1  原发GIST切除术后危险度分级

注：HPF是英文单词High Power Field的缩写，高倍镜视野，是医学临床诊断病理学中经常用到的专用术语，5/50HPF（意思就是50个高倍镜视野下核分裂象超过了5个），恶性肿瘤的特征之一是肿瘤细胞中有丝核分裂象数量增多，因此统计有丝核分裂象的数量能一定程度上评价肿瘤的恶性程度。
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手术切除是GIST唯一根治手段，也是无转移病灶时的标准首选方案。晚期患者在术后容易发生肿瘤复发和转移，且复发瘤多生长迅速，对放疗和化疗也不敏感。

虽然患者可以二次或者反复手术，但仍难以提高生存率。因此在本世纪初，无法手术的GIST晚期患者或者术后复发患者基本无药可救，结局十分悲惨。

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直到2002年，伊马替尼（格列卫）被FDA获批用于GIST的治疗，才彻底改变了GIST患者的命运。

白血病“神药”跨界显疗效，

GIST治疗打开新格局

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很多朋友对格列卫的印象，还停留在电影《我不是药神》中治疗慢性粒细胞白血病的神药（影片中化名“格列宁”）。在慢粒白血病中，应用的是伊马替尼的BCR-ABL靶点，而在GIST治疗中主要应用的则是KIT靶点。

临床试验数据表明，早期GIST患者在术后采用伊马替尼辅助治疗，中位无进展生存期（下简称PFS）可以达到惊人的58.9个月，有60%的患者在5年内没有出现复发[3]。辅助治疗的时间越长，患者的生存率也越高，对于早期GIST患者，如果术后使用伊马替尼进行3年辅助治疗，5年生存率可以达到92%[4]。

但对于晚期、有转移的GIST患者，即使接受伊马替尼治疗，PFS也仅为20个月左右，总生存期（OS）50个月左右[5]。

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这再次说明，肿瘤细胞是世界上“最聪明的细胞”，即使有了针对KIT靶点的伊马替尼，肿瘤细胞还是会很快进化出耐药突变，使肿瘤快速增长。

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从“抢占先机”到“釜底抽薪”，

瑞派替尼道高一丈

以往的靶向药开发思路是：针对新出现的突变位点，设计新的靶向药，再把ATP“挤”到一边去，阻断ATP与ATP结合位点结合。GIST二线和三线治疗药物舒尼替尼（2006年FDA批准舒尼替尼二线治疗晚期GIST）和瑞戈非尼（2013年FDA批准瑞戈非尼三线治疗晚期GIST）就是在这种思路下应运而生的。

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(图片数据来源：文献[6]）
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然而，随着耐药突变点位越来越多，越来越复杂，针对耐药点位开发新的靶向药的难度成倍上升。同时，与一线伊马替尼中位PFS将近20个月相比，二线和三线靶向药的有效时间则越来越短。

靶向药的开发陷入“打地鼠”游戏的困境。而且耐药突变这个“地鼠”冒头的频率越来越快，也让开发人员手忙脚乱，疲于应付。

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药物研发人员转换原有的开发模式，既然KIT激酶需要结合上ATP之后才具备催化活性，那索性谁也别和KIT激酶结合，这不就消停了吗？

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按照这个“釜底抽薪”的研发思路，瑞派替尼（Ripretinib）应运而生。

2020年，权威期刊《柳叶刀肿瘤学》（LancetOncol）报道了INVICTUS研究的数据结果。这项研究是一项双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。结果显示，瑞派替尼中位PFS为6.3个月，而安慰剂组中位PFS是1.0个月。

无进展生存期（PFS），是指肿瘤被控制得“消消停停”，不增大也不复发转移的时间，也是广大肿瘤患者极力希望延长的阶段，而瑞派替尼带来的无进展生存期，妥妥是对照组的6倍还多。

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此外，相比较安慰剂组，瑞派替尼治疗还带来显著的OS获益，两组中的OS分别为18.2个月和6.3个月，OS时间延长了近一年。

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要知道，参与这个试验的患者都是以前至少使用过三种靶向药并发生耐药的患者，他们普遍肿瘤负荷重、一般状况差，而且多年多线的药物治疗已经积累了严重的副作用和复杂的耐药突变，使这些患者成为医生眼中的老大难。而瑞派替尼作为后线“接盘侠”竟能将患者的生存时间拉长18.2个月，与它显著的疗效和可靠的安全性密不可分。

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基于INVICTUS研究的临床结果，瑞派替尼在2020年5月获得美国FDA的批准，应用于GIST患者的四线治疗。

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2021年3月31日，瑞派替尼（商品名擎乐R）被国家药品监督管理局批准用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂治疗的晚期胃肠间质瘤（GIST）成人患者，成为中国大陆首个获批上市的GIST四线治疗药物，填补了胃肠间质瘤四线治疗的空白，帮助患者在三线治疗耐药后依然能够得到长期且规范的治疗。

目前，瑞派替尼已被纳入美国NCCN胃肠间质瘤指南，也获得了CSCO（中国临床肿瘤学会）胃肠间质瘤诊疗指南的一类推荐。

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由于瑞派替尼独特的作用机理带来广谱的特性和可控的副作用，可以大幅缓解GIST患者在二三线治疗时的副作用，而且即使瑞派替尼进展后再采用增量服用，还能为晚期GIST患者带来额外临床获益。

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与癌共舞实现生命续航，

期待国家医保助力好药不贵

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有权威指南推荐，也有了药，对于患者来说，最重要的就是能不能用得起。

大家知道，在肿瘤患者这个群体里，患者治疗的积极性、依从性随着时间推移是在不断下降的，而经济负担随着一线治疗、二线治疗、三线治疗则不断上升。反过来，患者治疗的积极性和依从性其实又和经济负担密不可分，互相影响。

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大部分肿瘤患者，在患癌初期都希望通过积极的治疗，能够恢复如常是最好的，如果不能治愈的话，退而求其次能够有质量的延长生存期，以便能多陪伴亲人一段时间，完成此生未竟的梦想。这种积极心态在一线治疗和二线治疗时都是占主导的。

但是，随着一线、二线治疗方案耐药，更换新的治疗方案时，患者身体上所遭受的痛苦越来越大，抗癌的经济负担也越来越沉重。肿瘤的反复突变、耐药，加之经济问题，这时，患者考虑更多的往往是不要因为自己的疾病拖累了整个家庭，因此在治疗方面变得越来越消极，放弃治疗的念头不断闪现。

此时，如果家属能够给予患者足够的关心和耐心，让患者感受到家庭的温暖、亲人的万般不舍，如果患者家庭能够合力提供经济支持，就可能帮助患者跨过这道心理难关，继续配合坚持规范治疗。

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可见，肿瘤的治疗康复中，情感支持与经济支持都是不可或缺的。

2022年的国家医保目录调整工作已经启动。近几年，随着医改和医保政策不断向肿瘤患者倾斜，新的靶向药获批速度越来越快，指南更新也越来越快，指南中所推荐的靶向新药在国内也越来越可及。

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医保谈判让更多价格高昂的靶向药进入医保，治疗费用降低到普通患者能够接受的程度。由于一线二线治疗时患者基数大，用药量大，医保谈判会优先考虑一线二线用药，而应用于后线治疗的药物则因患者基数小、绝对用量小等原因，入医保的速度要落后于一线二线治疗药物。

而像瑞派替尼获批应用于GIST患者的四线标准治疗方案，一方面因为GIST本身就是小众肿瘤，另一方面获批的又是四线治疗，即使在四线应用时能够延长晚期GIST患者近一年的OS，很多没有商保的GIST患者恐怕很难负担每月数万元的治疗费用。

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在2022胃肠间质瘤关爱日活动上，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师李健说道，自己给患者处方胃肠间质瘤前线和后线治疗药物时心情截然不同，“处方前线药物，我会直接告诉患者需不需要使用这种药物、如何处理药物的不良反应；处方后线药物时，得观察病人的眼神和表情反馈。如果他表现出很为难，你就知道给他造成了很大压力。”

最深的绝望莫过于良药就在眼前，却囊中羞涩，伸手难及。

时间最是无私也最是无情，一年半（18.2个月）的总生存期能否接续，在新药研发日新月异的今天，或许决定了患者及其家庭是否还会有彼此相伴的两年、三年。

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我们唯有期待国家医保谈判再接再厉，帮助多线耐药、病情刻不容缓的GIST患者经济减负、生命续航。

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我们唯有继续坚守，用坚韧面对疾病，用乐观面对生活，期待医学进步和社会关怀带来的佳音。

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