ROS1罕见突变的治疗知识——学习笔记

ROS1罕见突变的治疗知识——杨衿记教授直播
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杨衿记教授门诊时间：
周二下午： 广东省人民医院惠福分院门诊310室。
周三上午： 广东省人民医院惠福分院门诊311室（精准肺癌心身医学MDT）。 周四全天： 广东省人民医院东川院区东川门诊406室。


一、        什么是ROS1？ ROS1融合的患者有什么特点？怎么检测？
1，        ROS1是继EGFR和ALK后的第三个有精准靶向药物的靶点。发生率为2%-3%左右，不抽烟少抽烟的年轻腺癌患者容易产生，有了靶向药物治疗以后五年生存率很高。
2，        建议做大Panel的NGS基因检测，如果没查到并且是优势人群（东方人、不抽烟或者少抽烟、肺腺癌）可以用组织做个RNA检测，经济能力允许的话做RNA+DNA的更好。虽然ROS1占比很小，但是对每个患者而言出现了就是100%，那就是生存期获益。所以如果是不抽烟少抽烟的肺腺癌患者没发现驱动基因，可以用组织补做一个RNA检测看看是否存在ROS1。
3，        目前RNA+DNA的双检测只能用组织，不能用液体活检。
4，        免疫组化中显示ROS1+不足够精准，建议还是用宝贵的组织做一个大Panel的NGS检测或者加上RNA检测，这样既能检测到EGFR、ALK，又能检测到罕见突变，更全面更精准。 RNA+DNA的双检测目前不能用医保，加起来大概两万块，但是非常有助于精准治疗提高疗效，初治的需要做一个全面的检查。

二、        ROS1融合和ALK融合有什么区别？
1，        这两个突变被称为钻石突变，意味着疗效很好生存期很长，简单来讲AIK融合和ROS1融合是表兄弟。一代克唑替尼可以同时覆盖ROS1融合和ALK融合，二代阿来替尼只能覆盖ALK融合不能覆盖ROS1融合，三代洛拉替尼可以同时覆盖ROS1融合和ALK融合。
2，        两个突变耐药后的机制不一样。未来开发药物能分别精准治疗ALK融合和ROS1融合更好。
3，        大部分ALK的靶向药可以用于治疗ROS1，比如塞瑞替尼、阿来替尼、洛拉替尼等，但是没有批准适应症，目前ROS1批适应症的有克唑替尼和恩曲替尼。

三、        克唑替尼和恩曲替尼在ROS1融合中的数据如何呢？一线治疗应该怎么选择？
1，        克唑替尼覆盖了ALK、ROS1、C-MET三个靶点，进了医保，但是入血脑屏障的能力不太好，副作用比较大，PFS为18个月左右。
2，        恩曲替尼的入脑能力更强，可以预防脑转， PFS为38个月左右，副作用跟克唑替尼比有相同也有不同。
3，        尽管国际上克唑替尼和恩曲替尼都是一线推荐的方案，但是还是要看病人情况选择方案。比如年轻患者有条件的话可以使用恩曲替尼。
4，        目前一代、二代、三代药物的概念是有点模糊的，不能完全满足临床需求。所以ROS1的药物叫新一代药物，更新一代药物。恩曲替尼是新一代药物，而不是二代三代药物。

四、        ROS1患者出现寡进展应该怎么处理？
如果患者体能好有病灶的，建议再次活检（组织或者液体，或者组织和液体一起）然后看下一步怎么用药。回顾性研究，有EGFR患者三代药耐药后做活检精准治疗的比没做活检的多了三个月左右的疾病控制时间。
如果不能做活检，可以按照耐药模式（缓慢进展、局部进展、快速进展）来个体化治疗。

五、        瑞普替尼（TPX0005）在ROS1上的数据如何？
瑞普替尼已经在国外上市了，国内递交了上市申请。瑞普替尼可以克服克唑替尼和部分恩曲替尼的耐药机制，入脑能力更强，预防脑转移和治疗脑转移的效果更好，没有对脑膜转移的数据。同时总体上没有发现更多的副作用。但是也没有跟恩曲替尼做头对头的对照实验。
瑞普替尼一线治疗的PFS可以达到35.7个月，克唑替尼一线治疗的PFS是20个月，克唑替尼耐药后出现G2032R的情况下用瑞普替尼中位PFS是9个月，加在一起29个月比一线瑞普替尼35.7个月还少（没有头对头临床试验的情况下，这么单纯的比较数据是不严谨的，只是可以参考）
如果不考虑经济因素只考虑疗效的话，会更愿意推荐新一代靶向药物瑞普替尼。随着用药的人多了，药物自然会进入医保谈判，如果能进医保是更好的。

六、        克唑替尼不耐受可以换伊鲁阿克吗？伊鲁阿克对ROS1的效果如何呢？
克唑替尼的剂量是250mg，每日两次，有两次减量的机会，第一次可以减到200mg，每日两次，仍然不耐受可以减到150mg，每日两次，不能因为副作用就轻易放弃停止这个药物，可以询问医生是否可以减量使用。
伊鲁阿克目前还没批准，有比较好的入脑能力，需要自费，如果能承受得起可以使用，效果好的话国家也会很快批适应症的，从医患关系上考虑还是推荐使用进医保的药物更好一些，除非没有标准治疗方案了再用医保以外的药物。

七、1B-3A的ROS1患者术后是否可以选择靶向辅助治疗？应该选哪个药物进行辅助治疗？
      很多靶点都在做术后辅助临床试验了。ROS1的实验结果出来之前，建议还是按照野生型的治疗方案进行，术后进行化疗辅助或者加一年免疫治疗等。如果有个别病人体能不够不能接受化疗和免疫治疗，那可以推断选择目前已经有数据的ROS1药物进行辅助治疗，全部自费，辅助用药时间只能参考EGFR和ALK的术后辅助研究数据，这个不能推广给所有患者。
    所有的治疗方案需要循证医学的，不能推理和类比，不能把EGFR和ALK的实验数据推断到ROS1的治疗中。

八、局部晚期术前使用克唑替尼降期后做了手术，术后继续服用克唑替尼辅助治疗，四年了体内没有病灶，是否可以停药？
   ROS1术后辅助靶向目前没有临床试验数据，靶向药吃多久也不明确。可以用MRD+影像学+肿瘤标记物一起检测，如果MRD阴性就可以停药了，术后两年内MRD阴性就是根治了，3-6个月监测MRD，如果MRD阳性了就继续吃药。

九、ROS1患者对化疗的敏感度怎么样？怎么选择化疗药？
化疗是不可动摇的基石。ROS1最佳化疗方案是培美曲塞单药，一线的话是培美曲塞+铂类联合使用，个别患者可以四药联合。腺癌一线用药推荐培美曲塞，鳞癌一线推荐使用紫杉类等。融合基因阳性的患者中，无论是一线还是后线化疗，优先推荐培美曲塞，体能很好的部分患者可以联合抗血管生成或者免疫药物（培美曲塞+卡铂+贝伐+PD-L1单抗），后面也可以用紫杉醇联合抗血管药物或者免疫药物。

十、ROS1患者如果免疫高表达的话，优先使用靶向治疗还是免疫治疗？
   如果耐药后还有标准治疗的话可以优先使用靶向治疗，如果耐药后没有标准治疗方案了，患者身体条件不错也没有脑转移的免疫高表达的可以使用免疫治疗，如果有脑转移需要联合脑部局部治疗手段。更详细的信息还在探索中。
   靶向治疗后需要停药2个星期才能进行免疫治疗，否则会增加间质性肺炎的风险。病人如果着急救命就可以灵活一点不用等两个星期。

我母亲今天结果刚出来是ros1突变，医生推荐劳拉替尼，咨询了几方医代，目前入脑效果这个药好像不错，所以想咨询一下，您这边对这个药的了解。