免疫治疗新进展-p40蛋白助癌症逃避凋亡

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Proceedings of the National Academy of Sciences (2017).
DOI: 10.1073/pnas.1705536114
Selective neutralization of IL-12 p40 monomer induces death in prostate cancer cells via IL-12–IFN-γ
标题：选择性中和单体IL-12诱导前列腺癌细胞死亡通过IL-12/IFNγ
本文意义：
不同的老鼠和人类癌症细胞产生远多于p40二聚体，il-12和il-23的p40单体。在前列腺癌患者中，p40单体的血清水平也比健康对照组高得多。有趣的是，这一p40单体通过抑制IL-12受体β1的内在化，帮助癌细胞逃离IL-12 /IFNγ介导的死亡。本报告展示p40单体的生物作用，它是一种叫做IL-12家族的细胞因子的非功能成员，在癌细胞中生存。这些结果还表明，p40单体的中和作用可能是前列腺癌和其他癌症的治疗靶点，这些肿瘤与p40的过度生产有关。
摘要：
癌症细胞擅长于躲避细胞死亡，但人们对其潜在机制知之甚少。IL-12在早期对感染的炎症反应和T1型辅助细胞的生成中起着关键作用，它有利于细胞介导免疫。IL-12由两个不同的子单元组成，p40和p35。本研究强调了IL-12 p40单体(p40)在帮助癌细胞逃离细胞死亡方面的重要性。我们发现，不同的老鼠和人类癌细胞比p40二聚体(p402)、IL-12或IL-23产生更高水平的p40。同样的，前列腺癌患者的p40血清水平比健康对照组的血清水平要高得多。选择性中和p40，而不是p402，在体外和体内的肿瘤模型中，使用单抗刺激了不同癌细胞的死亡。有趣的是，p40涉及了IL-12受体(IL-12R) IL-12Rβ1的阻滞，而不是IL-12R2，在细胞膜上，p40中和诱导了通过小窝蛋白内在化的IL-12Rβ1，并通过IL-12 /IFNγ通路导致癌细胞死亡。这些研究确定了p40单体通过抑制IL-12Rβ1的内在化帮助癌细胞逃避死亡。

Researchers identify molecule that helps cancer stay alive, use antibody therapy against it
研究者确认帮助癌症存活的分子,使用抗体治疗
Rush大学医学中心的一个研究小组发现，某些癌细胞在人体免疫系统应答中所产生蛋白质的帮助下，可以避免死亡。研究人员还发现，用一种定制的抗体疗法来中和分子，可以杀死某些类型的癌细胞，并缩小小鼠的前列腺肿瘤。这个研究小组的发现发表在本周的美国国家科学院院刊上，为一些癌症在几年内有效的新免疫疗法带来希望。Floyd A.Davis博士是Rush大学Kalipada Pahan的神经学教授，他是这项研究的首席研究员，他称这一结果是“治疗这一毁灭性疾病的一种有前景的治疗方法”。
零和对癌症逃避死亡的影响
癌症很难停止的原因之一是癌细胞通常不会像人体中的其他细胞一样死亡，这是一种被称为细胞凋亡的正常过程。利用不同类型的小鼠和人类癌症细胞，人类前列腺癌患者的血液，以及有前列腺癌肿瘤的小鼠， Rush团队探索癌症细胞的这个机制，利用这些细胞来研究逃避细胞死亡。研究人员怀疑一种名为p40的分子涉及，这种分子是一种单分子体，可以与其他分子结合，形成一种更大的分子，称为聚合物。p40单体是一种能促进细胞间通讯的IL-12蛋白质组的成员。IL-12在细胞驱动的免疫反应中起着重要作用。IL-12家族的其他三名成员，即IL-12、IL-23和p40同源二聚体，都是促炎的，不支持癌细胞的生长。研究者Pahan说:“另一方面，p40单体被认为是一个未激活的伴侣，因此，我们怀疑这一分子在癌细胞的生存中扮演了一个相反的角色。” 观察不同的老鼠和人类癌症细胞系，研究小组发现，前列腺癌、乳腺癌和肝癌细胞p40水平比其他IL-12成员更高(p40和p40 2的水平，在小鼠肺癌细胞中大致相同)。他们还发现，与健康对照组相比，在前列腺癌患者的血液中，前列腺癌患者的p40水平要高得多。Pahan说:“p40升高和某些癌症之间，存在一个明显的关联。”
降低 p40水平导致癌细胞走向死亡和肿瘤缩小
然后，研究人员部署了一种靶向单克隆抗体或MAB,在实验室中制造的一种抗体，以找到一种能中和p40的特定蛋白质。2007年他们最初使用了一种MAB在所有三种情况下:小鼠和人类细胞系，人类血液，和荷瘤活鼠。研究小组发现，当p40水平下降时，癌细胞就会死亡(尽管肺癌细胞没有受到影响)，证实在小鼠模型中使用MAB治疗的前列腺肿瘤显著缩小。干扰素-伽马(IFNγ)蛋白的水平也会急剧上升，这种蛋白本身就能杀死肿瘤细胞。这项研究清楚地表明p40是癌细胞逃避死亡的帮凶。这篇论文指出，定制的MAB对小鼠肺癌细胞没有影响，这一事实说明了该发现可能的“特异性”。该论文指出，癌细胞似乎产生了大量p40，这降低了IFNγ在细胞中的数量和作用。将一种靶向p40肿瘤细胞的MAB部署到正常的细胞死亡过程中，并最终导致肿瘤的缩小。研究者Pahan希望在他的研究中使用的p40 MAB能够在几年内做好临床试验的准备。Pahan说:“现在我们需要将这一MAB人源化，并将这一发现转化为临床。” “如果这些结果在癌症患者身上得到复制，那将是癌症治疗的一个令人振奋的发展。”