本帖最后由 开心船长 于 2015-6-10 22:32 编辑
癌症是发达国家的一个重要的公共卫生问题，在不久的将来将成为世界范围内最严重的威胁生命的疾病。特别是，肺癌是癌症相关死亡的首要原因，在美国的第二位最常见的癌症（1）。乳腺癌是最常见的癌症，据估计，在美国八分之一的妇女会在她的一生中患乳腺癌（2）。分子靶向治疗如伊马替尼，吉非替尼治疗的进展，和曲妥珠单抗有望提高肿瘤的治愈率和减少严重不良反应由于对靶分子的特异性高，即表示有癌细胞而不是正常细胞的关键作用。然而，在大多数情况下，临床效果是有限的，并没有持续很长时间因为耐药。此外，这些分子往往造成对目标和/或偏离目标的严重毒性反应（3）。因此，以最小的毒性更针对特定治疗的发展是必要的延长无病生存期和改善癌症患者的生活质量。
用于治疗乳腺癌的靶向药物，两分子，雌激素受体（ER）和人表皮生长因子受体2（HER2），分别被建立和被认为是黄金标准治疗ER和HER2阳性乳腺癌的治疗法（4）。然而，非常有限的患者成为抵抗上述治疗和那些肿瘤不表达相应受体非常有限的治疗选择，如三阴性乳腺癌（TNBCs）。
TOPK（T–淋巴因子激活的杀伤细胞–起源的蛋白激酶，也被称为蛋白或结合激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在多种人类肿瘤中高表达，包括在乳腺癌和肺癌（5–7）。我们曾经提出，而且可能是一种很有前途的分子靶向药物开发模式不是因为重要器官的表达对乳腺癌细胞有丝分裂的重要作用（8）。
分析确定，而且是极多数TNBCs上调基因表达最近的一项研究（9）。此外，而且被列入“共识干性排序签名”的基因列表，上调癌症干细胞富集的肿瘤和癌症的多种类型与预后较差（10）。这些研究结果进一步支持的概念，而且是一个范围广泛的人类癌症治疗的一个有吸引力的分子靶标。
我们以前的药物开发工作，包括高通量化合物库筛选和广泛的结构-活性关系（SAR）的研究，发现一些噻吩并[2,3]喹诺酮类化合物能够抑制TOPK激酶活性（11）。其中，化合物OTS 514 {（R）- 9 -（4 -（1-aminopropan-2-yl）苯基）羟基- 6-methylthieno [2,3-C] quinolin-4（5H）一）}被确定为一个非常有力的TOPK抑制剂。在体外细胞实验显示，ots514强烈抑制癌细胞的生长，而且正。与人类肺癌细胞的小鼠异种移植研究表明ots514体内疗效却发现化合物也引起红细胞造血毒性[严重减少（红细胞）和白细胞（白细胞）和血小板]明显增加。
因此，我们认为该化合物和衍生物的脂质体制剂应用于临床。脂质体给药系统已广泛应用于临床，提供了一个机会，增加血液中的药物的溶解度和稳定性，以及减少在非靶组织的抗癌药物的副作用。此外，脂质体制剂可以通过“增强渗透和保留增加肿瘤的药物浓度（EPR）效应”，提高了肿瘤血管和富集在肿瘤区域的药物外渗（12）优惠。例如，脂质体阿霉素阿霉素脂质体包被的第一个医药产品被批准用于治疗癌症患者，包括那些卵巢癌、卡波济肉瘤。由于抗癌疗效和毒性的降低，大量的脂质体包裹的药物正在开发用于治疗癌症（13）。
在本研究中，我们报告的脂质体制剂增强的抗肿瘤作用与HEMA topoietic毒性大幅度减少。 |
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