综述：NSCLC患者交叉化疗和TKI治疗

Radiol Oncol. 2017 Sep; 51(3): 241–251.

Published online 2017 Jul18. doi:  10.1515/raon-2017-0029

Selection of Non-small Cell Lung Cancer Patients for IntercalatedChemotherapy and Tyrosine Kinase Inhibitors

综述：NSCLC患者交叉化疗和TKI治疗的选择
背景:治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的患者使用酪氨酸激酶抑制剂TKI和化疗时，两类药物之间的间隔时间应避免他们的相互拮抗。在一项已发表的试验的调查中，我们关注的是交叉治疗合格标准与治疗的有效性之间的关系。
方法：已发表的文档主要是医学数据库、会议论文和已发表的临床试验的参考文献。中值无进展生存(PFS)被认为是治疗效果的基本参数。通过皮尔逊的相关系数，分别对一线和二线的治疗进行了评估，并对患者的特征与中值PFS之间的相关性进行了评估。
结果：本研究包括11个单臂试验和18个随机二期或三期临床试验，共2903例患者。未治疗的患者或在一线治疗后进展的患者分别包括在16和13个试验。在14个试验中，只有非鳞状组织学的患者才有资格。非鳞状细胞癌患者比率(在一线治疗情况)，不吸烟者的比例(既在一线和又在二线治疗)和表皮生长因子受体(EGFR)突变患者的比例(既在一线和又在二线中) 与PFS中值显示出中等或强相关性。在六个交叉试验中，未治疗EGFR突变患者，客观应答率为83.1%，而中值PFS为18.6个月。
结论：经活检或液体活组织检查，最适合进行交叉治疗的患者是未治疗的EGFR突变肿瘤患者。对于这些病人来说，交叉治疗是最有希望的，并且随机的试验是与最好的标准治疗进行比较。
确定用于分析的出版物。经过PubMed的初步搜索后，96份报告被选出，其中包括通过会议记录进行的4项试验，以及交叉引用数据库中的6项试验，总共106项研究。总共有29个试验被认为符合分析的条件。包括11个单臂二期试验，16个随机二期试验和2个三期随机试验，总共有2903个病人。
表1非小细胞肺癌的联合化疗和TKIs交叉治疗的随机试验

参考文献	试验类型	患者数人	患者筛选	治疗方案	非吸烟者	EGFR突变,只交叉臂	客观缓解率%	中值PFS (月)	中值 OS (月)
Mok 2009	随机	154	所有组织类型	A臂 76 人	34%	28%	A臂35.5%	A臂6.9	A臂17.3
(FASTACT)26	二期	52	之前未治疗	Gem, d 1 & 8   Cis or Carbo, day 1      Erlotinib, d 15-28   Cycle q 4 周   B臂 78人安慰剂代替厄洛替尼			B臂24.4%	B臂5.5 m	B臂17.7 m
							P = 0.12	P = 0.002	P: ns
			同上,	A臂24人	100%	49%	A臂45.8%	A臂11.1 m	未达到
			非吸烟	B臂 28人			B臂 32.1%	B臂6.4 m
				同上治疗			P未报道	P = 0.002
Hirsch 201127	随机二期	143	未治疗EGFE突变	A臂71人   Pacli d 1   Carbo d 1   Erlotinib d 2 - 15   Cycle q 3 weeks   B臂 72人   Erlotinib	28%	10%	A臂22.4%   B臂11.6%      P = ns	A臂4.6 m   B臂2.7 m      P = ns	A臂11.4 m   B臂16.7 m      P = ns
Aerts 2012   (NVALT 10)28	随机二期	231	基于铂类化疗的所有组织类型	A臂115人   Erlotinib   B臂116 人   Doce or Pem, d 1   Erlotinib, d 2 - 16   Cycle q 3 weeks	7%	4%	A臂7%   B臂13%      P = 0.03	A臂4.9 m   B臂6.1 m      P = 0.11	A臂5.5 m   B臂7.8 m      P = 0.01
Lee 2013 29	随机二期	240	非鳞，非吸烟，一线治疗后进展	A臂78人:   Pem d 1   Erlotinib d 2 - 14,Cycle   q 3 weeks   B臂82人:   Erlotinib continuously    C臂80人:   Pem d 1,Cycle q 3 weeks	100%	56%	A臂: 44.7%   A臂: 29.3%   C臂: 10.0%      P = 0.001	A臂: 7.4   m   A臂: 3.8   m   C臂: 4.4   m      P = 0.003	A臂: 20.5   m   A臂: 22.8   m   C臂: 17.7 m      P = 0.19
Wu Y-L 2013   (FASTACT 2)30	随机三期	451	所有组织类型，未治疗	A臂 (226人):   Gem, d 1 & 8   Cis or Carbo, d 1   Erlotinib, d 15-28   Cycle q 4 weeks   A臂 (225人):   同上, 安慰剂代替 Erlotinib	49%	39%	A臂: 44%   A臂: 16%      P < 0.0001	A臂: 7.6 m   A臂: 6.0 m      P < 0.0001	A臂: 18.3 m   A臂: 15.2 m      P = 0.04
		97	同上, EGFR   突变	A臂 (49人):   A臂 (48人):   治疗同上	未单独报道	100%	A臂: 84%   A臂: 15%      P < 0.0001	A臂: 16.8 m   A臂: 6.9 m      P < 0.0001	A臂: 31.4 m   A臂: 20.6 m      P = 0.009
Auliac 201431	随机二期	147	EGFR 野生 或未知，   一线治疗后进展	A臂 (73人):   Doce, d 1   Erlotinib, d 2 - 16   Cycle q 3 weeks   B臂(74人):   Doce, d 1	7.5%	4%	A臂: 4.4%   B臂: 1.4%      P = ns	A臂: 2.2   m   B臂: 2.5   m      P = ns	A臂: 6.5   m   B臂: 8.3   m      P = ns
Karavasilis   2014 32	随机二期	50	所有组织类型，未治疗	A臂 (25人):   Doce, d 1   Erlotinib, d 9 - 20   B臂(25人):   Doce, d 1   Erlotinib, d 3 - 14   ycle q 3 weeks	10%	11%	A臂: 24%   B臂:12%	A臂: 2.9   m   B臂: 4.2   m	A臂: 9.9   m   B臂: 10.8   m
Mok 2014 33	随机二期	123	未选择，铂类治疗进展	A臂 (63人):   Eribulin mesylate, d1   Erlotinib, d 2-16   Cycle q 3 weeks   B臂(60人):   Eribulin mesylate, d 1   and 8   Erlotinib, d 15-28   Cycle q 4 weeks	24%	28%	A臂: 13%   B臂:17%      P = ns	A臂: 3.5   m   B臂: 3.8   m      P = ns	A臂: 7.6   m   B臂: 8.5   m      P = ns
Yu 2014 34	随机二期	117	非鳞，未治	A臂 (58人):   Pem, d 1   Cis or Carbo, d 1   Gefitinib, d 3 – 16   Cycle q 3 weeks   B臂(57人):   As above, no Gefitinib	58%	40%	A臂: 50.0%   B臂: 47.7%      P = ns	A臂: 7.9   m   B臂: 7.0 m      P = ns	A臂: 25.4 m   B臂: 20.8   m      P = ns
		32	同上, EGFR   突变	A臂: 14人   B臂: 18人   Treatment as above	未单独报道	100%	A臂: 76.9%   B臂: 50.0%      P = 0.13	A臂:   Not reached   B臂: 14.0   m   P = 0.017	Not reached
Choi 2015 35	随机二期	90	NSCLC, EGFR 野生或未知    PS 0 – 2, 未治	A臂 (44人):   Pem, d 1   Carbo, d 1   Gefitinib, d 2 – 15   Cycle q 3 weeks x 4   Maintenance Gefitinib   B臂(46人):   As A臂,无吉非替尼	10%	10%	A臂: 41.9%   B臂: 39.5%      P = ns	A臂: 4.1   m   B臂: 4.1   m      P = ns	A臂: 9.3   m   B臂: 10.5   m      P = ns
Juan 2015 36	随机二期	68	所有组织类型，基于铂类治疗后进展	A臂 (33人):   Doce q 3 weeks   Erlotnib, d 2 – 16 B臂(35人):   Erlotinib 不停	6%	5%	A臂: 3%   B臂: 9%      P = 0.19	A臂: 3.0 m   B臂: 2.1   m      P = 0.19	A臂: 7.5   m   B臂: 5.2   m      P = 0.19
Lu 2015 37	随机三期	219	腺癌,   EGFR 未知,   非吸烟, 2个周期吉西他滨+卡铂治疗无进展	A臂 (109人):   Gem, d 1 and 8   Carbo, d 1   Gefitinib d 15-25 and   maintenance   Cycle q 4 weeks x 4   B臂(110人):   As above, no Gefitinib	100%	72%	未报道	A臂: 10 m   B臂: 4.4   m      P = 0.001	未报道
Michael   2015 38	随机二期	54	所有组织类型，PS 2 或年老未治	A臂 (28人):   Gem d 1 and 8   Erlotinib days 15 – 28   Cycle q 4 weeks   B臂(26人):   Gem d1 and 8   Cycle q 4 weeks	15%	12%	A臂: 6%   B臂: 23%      P: ns	A臂: 2.5   m   B臂: 1.9   m      P: ns	A臂: 3.9   m   B臂: 4.4   m      P: ns
Han 2016 39	随机二期	121	腺癌,   EGFR 突变，未治	A臂 (40人):   Pem, d1 +   maintenance   Carbo, d1 for ≤ 6 cycles   Gefitinib, d 5-21 +   maintenance   Cycle q 4 weeks   B臂(40人):   As above, no Gefitinib   C臂 (41人):   Gefitinib alone	无报道	100%	A臂: 82.5%   B臂: 32.5%   C臂: 65.9%      P: 0.04	A臂: 18.8   m   B臂: 5.7   m   C臂: 12.0   m      P: not   reported	未达到
Lara 2016   (SWOG   S0709) 40	随机二期	59	PS 2, 蛋白质组学:   VeriStrat-状态好, 未治	A臂 (33人):   Erlotinib   B臂(26人):   Pacli d 1   Carbo d 1   Erlotinib d 2 – 16   Cycle q 3 weeks x 4   Maintenance Erlotinib	20%	20%	A臂: 6%   B臂: 23%      P = 0.06	A臂: 1.6   m   B臂: 4.6   m      P = 0.06	A臂: 6.0 m   B臂: 11.0   m      P = 0.27
Li 2016 41	随机二期	79	非鳞为主，一线治疗后进展	A臂 (27人):   Pem d 1   Cycle q 3 weeks   B臂(52人):   Pem d 1   Erlotinib d 2 – 17   Cycle q 3 weeks	Not   reported	19%	A臂: 10%   B臂: 29%      P = 0.17	A臂: 2.9   m   B臂: 4.7   m      P = 0.26	A臂: 8.3   m   B臂: 9.7   m      P = 0.28
Lee 2016 42	随机二期	76	腺癌，非吸烟，未治	A臂 (39人):   Pem d1   Carbo d 1   Gefitinib d 5 - 18 +   维持3 weeks   B臂(37人):   As A臂,吉非替尼耐药用安慰剂代替	100%	42%	A臂: 79.5%   B臂: 51.4%      P = 0.01	A臂: 12.8   m   B臂: 7.0 m      P = 0.009	A臂: 29.2   m   B臂: 20.4   m      P = 0.15
		29	同上, EGFR   突变	A臂: 15人   B臂: 14人   治疗同上	100%	100	A臂: 86.7%   B臂: 42.9%      P = 0.01	A臂: 13.3   m   B臂: 7.8   m   P = 0.08	A臂: 26.6   m   B臂: 22.2   m   P = ns
		37	同上, EGFR   野生	A臂: 22人   B臂: 15人   治疗同上	100%	0	A臂: 72.7%   B臂: 57.1%   P = ns	A臂: 6.6   m   B臂: 6.6   m   P = 0.08	A臂: 29.2   m   B臂: 15.9   m   P = 0.09
Yoon 201643	随机二期	87	非鳞，一线治疗后进展	A臂 (57人):   Pem d 1   Afatinib d 2 – 15   B臂(30人):   Pem d 1 Afatinib d 2 – 15    B臂(30 pts):  Pem d 1	31%	31%	A臂: 31.8 %   B臂: 13.3%   P = 0.074	A臂: 5.7   m   B臂: 2.9   m   P = 0.16	A臂: 12.1   m   B臂: 15.6   m   P = 0.245

Carbo =卡铂; Cis = 顺铂; Doce =多西他赛; Gem =吉西他滨; Pacli =紫杉醇; Pem = 培美曲塞; weeks=周；m=月；ORR =overall response rate; OS = overall survival; PFS = progression-free survival;

Cycle q 3 weeks=3周一疗程；d=天，d1=第一天；Maintenance=维持
表2对非小细胞肺癌的TKIs和化疗交叉单臂二期临床试验

参考文献

试验类型

患者数人

患者筛选

治疗方案

非吸烟者

EGFR突变,只交叉臂

客观缓解率%

中值PFS (月)

中值 OS (月)

Oshita 2010 44

16

未选择,   未治

Pacli d 1   Irino d 1   Gefitinib d 8-14   Cycle q 3 weeks

未报道

25%

43.8%

未报道

18.1 m

Sangha 2011 45

39

所有组织类型，一线治疗后进展

Doce d 1   Erlotinib days 2 – 16   Cycle q 3 weeks

28%

19%

28.2%

4.1 m

18.2 m

Minami 2013 46

27

非鳞，一线治疗后进展

Pem, d 1   Erlotinib, d 2 – 16   Cycle q 3 weeks

22%

4%

11.1%

2.8 m

15.8 m

Yoshimura 2013 47

27

EGFR突变，以前未治

Pem, d 1   Erlotinib or Gefitinib, days 2 – 16   Cycle q 3 weeks

78%

100%

25.9%

7.0 m

11.4 m

Kim 2014 48

17

非鳞，EGFR野生，一线治疗后进展

Pem d 1   Erlotinib d 2-15

27%

0%

27.0%

2.5 m

6.7 m

Fang 2014 49

57

未选择,   一线治疗后进展

Gem, d 1 and 8   Cis, d 1-3   Gefitinib, d 10 - 24   Cycle q 4 weeks

37%

40%

11%

10 m

15.2 m

Yang 2014 50

29

腺癌,   非吸烟,   EGFR 未知,   未治

Pacli, d1   Carbo, d1   Gefitinib, d 8 – 17 +   maintenance   Cycle q 3 weeks

100%

73%

74.1%

16 m

Not reached

Zwitter 2014 51

15

腺癌,   很少或不吸烟, EGFR   野生或未知，未治

Gem d 1 and 4   Cis d 2   Erlotinib d 5 – 15   Cycle q 3 weeks x 4 – 6   Maintenance Erlotinib

100%

5%

33%

6.0 m

7.6 m

Yoshimura 2015 52

26

EGFR   突变，未治

Pem d 1   Gefitinib d 2-16

46%

100%

84.6%

18.0 m

32.0 m

Irino = 伊立替康
交叉治疗效果图

不是很搞得懂这份研究太复杂了，有总结吗？