肺腺癌IV期阿法替尼力比泰耐药后求帮忙治疗方案！！！！！！

云淡风清 · 发表于 2012-10-3 21:47:20

weiyi1900897111 发表于 2012-10-3 20:42
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% Z5 Y7 P5 t: b- v6 _8 A/ g3 y. M阿法1年多耐药后上化疗现在重新启用易瑞沙12天前天出现皮疹，是否是印度易瑞沙起了效果？

很少见到化疗后直接上2992的例子，我们几个月前在北京，307医院刚关闭这个实验。你们湖南的医院好先进啊。请问你们入组实验之前是检测EGFR和HERS的吧，是肿瘤科做的实验吗？这个实验最近还有吗？
我们家易耐药化疗无效后，2992上了两三天就看出效果了，症状明显缓解，现在两个多月了，正考虑下一步怎么办呢。你们易以前和184一起吃过吗？有效吗？现在重新上间隔了多长时间？我觉得如果有效症状就能看出来，或隔一段时间再做CT看。

weiyi1900897111 · 发表于 2012-10-4 11:11:41

在长沙湘雅检测了检测EGFR阳性。实验现在已经关闭。你们家易耐药后上的化疗时什么方案？我们上的是培美+顺铂。

云淡风清 · 发表于 2012-10-4 17:31:41

weiyi1900897111 发表于 2012-10-4 11:11

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在长沙湘雅检测了检测EGFR阳性。实验现在已经关闭。你们家易耐药后上的化疗时什么方案？我们上的是培美+顺铂 ...

上的培美+奈达铂，两次，无效后，肿瘤疯长。你们是有效，不错啊。

xiaoweimm · 发表于 2012-10-4 19:46:36

请问上培美+顺柏多少时间一次费用多少呢？

weiyi1900897111 · 发表于 2012-10-5 11:27:45

21天化疗一次我爸爸用的800MG一次国产的1W3 进口的3W

weiyi1900897111 · 发表于 2012-10-13 21:07:35

爸爸重新启用吃易瑞沙今天是第26天，到医院检查了血常规白细胞6000，血小板稍微低一点点

weiyi1900897111 · 发表于 2012-10-13 21:10:05

按照医生的说法要2个月检查CEA？看症状效果印度易瑞沙应该起作用了，声音比以前更响亮，食欲更好

weiyi1900897111 · 发表于 2012-10-31 19:42:37

2012 年 5 月 31 日，笔者带着渴望新知识的心情又一次飞往美国“风城”芝加哥参加第 48 届美国临床肿瘤学会（ASCO）的年度会议。来自全球的肿瘤学家再次共同分享了最新的医学科研结果、感受了基因组学新技术进入临床应用所带来的变革、并进行了相互交流。

　　本次大会主席、儿科肿瘤学家林克（Link）亲自挑选了“合作战胜癌症”作为大会的主题，旨在号召全球的肿瘤医生、研究者、护士、患者、管理机构及慈善人士多方位合作，共同促进征服癌症的进程。

　　在包括肺癌的各类肿瘤研究领域，基于分子标志物的转化性研究和临床试验均取得了显著进展。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变、ALK 基因融合变异、ROS1 融合等分子靶点及其抑制剂的关系均进一步得到临床试验证实；肺癌免疫治疗相关的分子标志物及其靶向免疫治疗抗体药物的临床研发取得重要进展；随着二代测序技术的进步成熟，多基因乃至全基因组测序已经逐步走进临床，特别是肺鳞癌的分子解剖分型取得了诸多进展。

　　肺癌相关分子变异的鉴定和药物研发的速度越来越快，肺癌的临床诊治模式也正发生快速的改变。

　　肺癌分子分型及基因组学的分子解剖研究　

　　在去年 ASCO 和世界肺癌大会（WCLC）两次报道的肺癌突变协作组（LCMC）项目，主要是针对肺腺癌进行了深入的分子解剖。LCMC 项目发现，如果在肺腺癌中检测 EGFR、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、 AKT1、MEK1、NRAS、ALK 及 MET 等 10 个基因的变异，有约 54% 的肿瘤样本有单个驱动基因的变异，且 97% 的分子突变是互相排斥的。而今年在肺腺癌中则陆续补充了 ROS1、RET 等基因的融合变异。

　　特别值得一提的是，中国香港中文大学的莫树锦（Tony Mok）教授更新了广东省肺癌研究所吴一龙教授团队的研究，来自中国的 370 例肺腺癌中 70% 样本检测到 EGFR、KRAS、ALK、PIK3CA 等单个驱动基因的变异，为我国肺腺癌个体化诊疗模式的建立提供了重要数据。

　　本届 ASCO 年会，肺癌转化性研究的一个亮点，是肺鳞癌的分子解剖研究。

　　以前对肺鳞癌的分子研究仅限于 FGFR1、DDR2、 PIK3CA 等分子的个别基因，而今年ASCO的一个突出亮点就是多个研究小组对肺鳞癌进行了全面的分子分型分析，并且发现了多个新的潜在药物靶向作用（actionable或druggable）位点。

SQ-MAP 项目来自纪念斯隆- 凯特林癌症中心（MSKCC）的 Paik 等在前瞻性收集的肺鳞癌样本中开展突变谱分析，采用荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）、Sequenom MassARRAY 技术分别检测 FGFR1、 PTEN、PIK3CA 等分子变异，同时结合二代测序技术分析了 80 个癌基因或抑癌基因的突变谱。

   在成功检测的28个鳞癌样本中，研究者发现60% 的标本中存在可被靶向作用的分子变异。该项研究还在进行之中，并根据检测结果已经将患者分配至FGFR1、PIK3CA抑制剂的临床试验中。SQ-MAP更成熟的数据及其后续临床试验结果将为肺鳞癌的个体化分子靶向治疗模式建立提供首批资料。

   IMPACT项目同样来自MSKCC的一项基于二代测序（HiSeq2000平台）技术的“可作用癌症靶点整合突变谱分析”项目，在前期试验可行性论证的基础上，拟针对230个癌症相关基因进行深度测序分析，其关于肺鳞癌的分析详细结果有待于报道。

   TCGA项目  来自美国华盛顿大学医学院的戈文德（Govindand）代表备受关注的“癌症基因组图谱项目”的肺癌工作组，报告了肺鳞癌基因组解剖的最新进展。

　　在计划分析 500 例的肺鳞癌项目中已经入组 300 例，并综合采用基因组测序、转录组测序、RNA 测序、 miRNA 测序、基因表达谱分析、启动子甲基化谱分析等方法检测了 178 例手术鳞癌标本（Ⅰ 、Ⅱ 、Ⅲ 期标本分别占 55%、21%、21%）。结果发现，超过 30 个基因组区域出现拷贝数改变，外显子测序发现 13 个基因显著突变并存在表达水平升高，包括 TP53、CDKN2A、 PTEN、KEAP1 及 NFE2L2 等。TP53 和 CDKN2A 几乎在所有肿瘤发生失活变异，NFE2L2/KEAP1 和 PI3K/AKT 途径分别在 35%和 43%的肿瘤中突变。基因表达谱分析可将肺鳞癌分成典型（37%）、基底型（24%）、分泌型（24%）和初始型（15%）等 4 个类型，每个类型均对应有特定的突变和拷贝数变异，包括 NFE2L2/KEAP1 突变、 FGFR1 变异、PDGFRa 变异和 Rb 突变等。

　　抑癌基因 CDKN2A 通过缺失、突变、重排、甲基化等多种变异而在 72% 的样本中失活。包括 CDKN2A、 PIK3CA、PTEN、FGFR1、EGFR、PGDFRa、CCND1、 DDR2、BRAF、ERBB2、FGFR2 等可靶向作用的分子变异在 75%（127/178）的鳞癌样本中检测到，可见 75%的肺鳞癌存在可靶向分子靶点。该研究也提示，基于基因组学的变异谱分析方法可进一步用于鳞癌的靶向药物临床试验入组。

　　新分子靶点的靶向药物研发及耐药机制研究进展　　

　　新分子靶点 ROS1

　　来自美国麻省总医院（MGH）的 Shaw 首次报道了关于肺癌新分子靶点 ROS1 基因融合患者的Ⅰ 期临床试验。

　　该研究采用分离信号的荧光原位杂交（FISH）方法，筛选出 15 例 ROS1 基因融合变异患者，接受克唑替尼（crizotinib）口服小分子抑制剂的治疗。14 例患者可评价疗效。患者中位年龄 54 岁，仅 1 例为吸烟者，80% 接受过一线到二线的治疗。结果显示，客观有效率达57.1%（8/14），8 周疾病控制率达 79%。

　　Shaw 总结认为，ROS1 融合是一类新的肺癌分子亚型，且药物 crizotinib 对此类肺癌非常有效。这项Ⅰ 期临床研究正在扩大肺癌患者入组，研究药物剂量范围，并在向 ROS1 融合型的多形性胶质母细胞瘤、胆管癌等癌种的患者扩大入组。

　　研究点评者、来自美国纪念斯隆- 凯特林癌症中心（MSKCC）的 Riely 教授指出，该研究反映了当前靶向药物研发的一个规律：发现靶点、发现药物、发现患者，从而构建一个分子亚型肺癌的个体化治疗模式。

　　这个观点与我国肿瘤学家吴一龙教授去年在《循证医学》杂志上提出的观点不谋而合，即确定肺癌的分子亚型及其靶向治疗模式需要具备三个条件：其一为明确的分子靶点（可被相应的技术检测筛选）；其二该分子靶点需要在患者中有一定的流行频率；其三存在明确有效的靶向药物。

　　针对 ROS1 的研究，我们期待明年在 ASCO 年会上再次看到显著进展，也期望该药物的适应证得到肯定，从而早日造福该类肺癌患者。

　　这项研究的成功也给临床的分子诊断带来新的挑战——临床筛选患者需要建立新的技术方法体系；需要常规检测的分子从 EGFR、ALK、KRAS 等扩展到 ROS1，使得临床应用分子诊断越来越复杂。目前该临床试验使用的 FISH 方法尚未得到商业化。　

　　KIF5B-RET基因融合靶点

　　来自美国达纳- 法伯癌症研究所（DFCI）的 Capel⁃ letti 报道，采用针对 145 个癌症相关基因的 2574 个外显子和 14 个常见融合基因进行的二代测序技术分析，从 24 例肺癌患者中发现 1 例非吸烟者存在 KIF5B-RET 融合变异。

　　该研究值得分析的是，通过对常规石蜡包埋组织（FFPE 样本）采用靶向捕获再深度测序技术进行分子分型，发现在 21 个肿瘤相关基因中存在 50 种变异，高达 83%（20/24）的肺癌存在 1 至 7 个驱动分子变异。研究同时发现，至少 72%（36/50）的样本中存在 EGFR、 KRAS、BRAF、JAK2、CDK4、PI3K 等具有潜在靶向药物的、临床密切相关的分子变异。

　　Capelletti 继续对另外 634 例样本的分析发现了 4 种 RET 融合变体。异位表达 RET 融合蛋白的 Ba/F3 细胞对舒尼替尼、索拉非尼、vandetinib、ponatinib 等药物较敏感。据此，研究者认为，RET 基因融合会成为新的、潜在的分子亚型。

　　DFCI 的奥纳尔德（Onard）领导的Ⅰ 期临床试验，研究舒尼替尼在此类变异患者中的药物安全性以及靶向活性。该研究再次提出了二代测序技术（NGS）在临床标本中应用的可行性。

　　尽管如此，如何一次性检测肺癌中的多种分子变异仍然是本次 ASCO 年会上很多肿瘤学家关注的问题，特别是各种检测技术的组合优化很重要。

　　ALK TKI耐药机制多样化

　　来自美国 Colorado 大学 Doebele 分析了 30 个 ALK 阳性肺癌患者，获得 19 例耐药标本，其中 16 例有分子分析结果。研究发现，6 例（40%）患者获得 ALK 二次耐药突变，包括 F1174C、D1203N、G1269A、L1196M，其中 1 例突变合并 ALK 拷贝数增加；2 例 ALK FISH 阳性但未见二次突变和拷贝数变化；1 例 ALK FISH 转阴性；2 例 EGFR 突变 L858R 且 ALK FISH 转阴性、2 例 ALK FISH 阳性且 ALK 拷贝数增加；3 例 KRAS 突变（2 例 ALK FISH 阳性、1 例 ALK FISH 阴性）。

　　该研究指出，ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药机制同样复杂多样，包括 ALK 二次突变或（和）拷贝数增加、EGFR 突变、KRAS 突变等癌基因活化。研究者提出，为克服 ALK TKI 耐药，需要重新进行活检分析具体分子机制，以帮助选择耐药后治疗策略。

　　在教育专场中，同样来自 Colorado 的 Camidge 指出，ALK TKI 的耐药机制还可能包括其他旁路途径的活化，如 EGFR 、KIT 受体的活化。可见，ALK TKI 的耐药机制呈现多样化，需要在临床实践中进一步积累样本，分析耐药分子机制，为最终克服耐药所需的活检检测分子的内容和方法提供数据。　

　　多基因平行检测技术的临床应用趋势

　　在多基因检测技术方面，基于二代测序技术的临床样本分析逐渐成熟。

Wagle 和 Garraway 对 137 个存在可靶向分子变异的癌症相关基因进行了二代深度测序研究，包含约2300 个外显子、40 万个碱基序列。这些基因包括已知或正在测试的分子靶点、癌基因和抑癌基因、预测和预后基因。他们尝试从石蜡标本提取基因组 DNA 进行分析，目前的临床分析时间为 21 天。研究者提出，二代测序技术在临床应用具有一定的可行性，但仍受到测试时间长、费用相对昂贵、有效药物稀少等限制。

　　随着技术的进步，在不久的将来有望实现在 1~2 天中完成大规模平行测序多个癌症相关基因的工作，以此将患者基于可靶向驱动基因分层，实现全面个体化治疗。二代测序技术的成熟，必然给临床样本检测带来了很多惊喜和冲击。

　　美国达纳- 法伯癌症研究所（DFCI）的 Janne 等多位肿瘤学家都指出，多基因的分子检测会给临床试验带来新的挑战。基于基因组驱动变异的临床试验设计和实施，需要更多的协作和资源整合。“分子亚型 A 患者接受药物 A、分子亚型 B 患者接受药物 B”的一次性评价多个药物的临床试验，已具有很大的挑战性。而如何同时评价联合靶向药物并确定联合使用剂量，如何在Ⅰ 期临床试验中整合基因组学数据，这些都需要进一步的探索。

　　另一方面，二代深度测序技术的使用会在同一份标本发现更多的驱动变异，如何鉴定哪些突变是主要的肿瘤驱动变异，具有重要的临床意义。

　　同时，这种深度测序技术的使用也会更容易发现肿瘤分子变异异质性的现象。

　　本次大会上，Gerlinger 等在 2012 年《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上发表的研究多次被引用。基于二代靶向捕获测序技术，约 63%~39%的分子变异在肾癌的多个区域存在瘤内异质性，并在转移灶和原发灶间存在进化中的获得性变异，各转移灶与原发灶对比存在分支进化现象。该研究指出，单次活检组织可能会低估肿瘤的基因组变异的异质性，会给个体化诊治和分子标志物分析带来挑战。特别是在肿瘤的进展转移过程中，如何检测与转移或耐药相关的新的分子变异很重要。

　　因而，多位专家提出在临床开展系列活检的必要性。这种系列活检，尽管目前在临床难以实施，难以被患者接受，但是随着技术的进展，特别是循环肿瘤细胞（CTC）的研究进展，将来很可能得以实现。从循环血液中高效地获得足够量的 CTC，只需要 7.5 ml 左右的血液就能够满足获得足够量的 CTC 用于临床分子检测，这在不久的未来将成为可能。　　

　　免疫治疗分子靶点的发掘与抗体类靶向药物研发　　

　　会上，美国约翰斯 ● 霍普金斯大学的 Brahmer 首次报道了程序性死亡蛋白 1（PD1）分子靶向抗体（BMS936558）治疗肺癌的Ⅰ 期临床研究，评价了 0.1~10 mg/kg 剂量范围。入组患者中 122 例非小细胞肺癌（NSCLC）可进行安全性评价、76 例可进行疗效评价。结果发现，药物安全性好，所有剂量组仅 8% 患者具有 3~4 度的不良反应。所有剂量水平均可见药物临床活性，NSCLC 的客观有效率（ORR）达 18% 。4 个月无进展生存（PFS）率为 24% 。研究还发现，尽管没有显著差异，鳞癌的疗效似乎稍稍优于腺癌。

　　来自美国国立癌症研究所（NCI）的 Giaconne 教授评价认为，BMS936558 抗体药物的安全性好，毒副作用低，可能会优于 CTLA4 的抗体药物 ipilimumab。而肺鳞癌疗效更好的倾向，为尚无多种有效治疗手段的鳞癌创造了新的、潜在的治疗方法。

　　笔者认为，在这项研究中，PD1 靶向人群的筛选可能在进一步临床验证试验中具有重要意义。如何建立 PD1 分子配体（PD-L1/2）的分子检测标准化方法具有重要临床应用价值。PD1 的配体常会表达于肿瘤细胞表面，抑制已经活化的 T 细胞的攻击。而 ipili⁃ mumab 的靶点 CTLA-4 是抑制 T 细胞活化的分子，靶向抑制 CTLA-4 可能会激活更多非特异性的 T 细胞。因而相比而言，CTLA-4 抗体的毒性可能比 PD1 的抗体毒性作用大。不管怎样，随着靶向肿瘤免疫反应的分子机制研究的深入，继已有的 MAGEA3 、MUC-1 、 CTLA-4 等靶点，越来越多的免疫治疗手段会进入肺癌临床研究，为晚期肺癌治疗的武器库提供新的靶向抗体弹药。