肿瘤免疫治疗的新药研究进展

肿瘤免疫治疗的新药研究进展 (2013-03-04)转载▼
       
近十年来，肿瘤的药物研究可以说是桃红柳绿，春色满园。新的药物层出不穷，其中不论是小分子化学药物，放射性药物，还是大分子蛋白质抗体，肿瘤疫苗，都取得了突破性进展。由于新药的种类繁多，难以全面综述。本文仅就肿瘤免疫治疗这一区域，新药的研究进展做一简述。同时考虑到文中涉及许多小的制药公司的名称和多个药名，故而不再将之翻译成中文。

近年来肿瘤免疫两个重大的科技进步，对今后肿瘤的免疫治疗将带来不可估量的临床价值。 它们是： 1）1号死亡通道的发现及对此产生的抗癌新药。2）肿瘤疫苗及APC定靶技术™ 的发明。

由于肿瘤发生的部位不同，组织结构不同，发生机制不同，肿瘤的处理远远不是一个简单的治疗过程。近十年来，转换医学与个体医学的进展，生物标志（Biomarkers)的运用，直接提高了抗癌药物的疗效。这是因为在临床试验阶段，已经开始釆用生物标志来区分个体间的基因差别，蛋白表达差别和酶的活性差别。

肿瘤的免疫治疗

一个人在生长发育过程中，免疫系统通过对人体内环境的识别，把机体区分为自我和非我两个组成部分。对异源蛋白，细菌或病毒等外来侵袭物，通过自然免疫和诱发免疫将之淸除。但是肿瘤细胞是从病人自身细胞中分化出来的，病人或多或少习惯性地把肿瘤细胞当做自身的一部分，也就是说免疫系统好坏不分，未能把癌细胞当做异类，因而使免疫功能丧失。免疫治疗的目的就是让机体的免疫功能恢复到高度警惕状态，能够重新认识肿瘤细胞，或是帮助机体直接识别肿瘤抗原，然后利用细胞和体液免疫的功能将肿瘤细胞逐一清除。

本文介绍三种新型的免疫治疗方式：1，特异抗体；2，肿瘤疫苗；3，抗体-化学药物复合体。


一 特异抗体

自1997年FDA首次批准抗癌抗体临床使用以来，目前已有近十个抗癌抗体的药物先后在临床使用。临床上广泛使用的单克隆抗癌抗体，如 Avastin、Herceptin、Vectibix和Erbitux, 不在本文重点研讨之列。

首先介绍一下1号死亡通道的近况。所谓1号死亡通道，也就是程序性死亡通道，或定向死亡通道，英文称作Programmed Death 1 (PD-1) Receptor。早在1992年, Ishida 等人首次发现了具有免疫功能的1号死亡通道，是一种横穿细胞膜的蛋白通道。1995年Shinohara 等人阐明了其基因结构，1996年 Agata 等人发现此蛋白表达在激活的 T 或者 B 淋巴细胞上，具有免疫抑制功能。2000年Freeman等人发现了此通道的配体蛋白表达在具有免疫调控功能的树突状细胞和多种肿瘤细胞膜上。2005年，Ohigashi 等人提出阻断此通道的临床治疗意义。之后，科研机构和药物公司竟争研发此通道蛋白的特异性抗体。

目前已经知道PD-1号死亡通道是肿瘤细胞逃避免疫攻击的重要途径之一，它的功能就是掩盖肿瘤细胞免遭免疫系统的袭击。当T淋巴细胞准备攻杀肿瘤细胞时，由于1号配体与1号受体的接触，T淋巴细胞的杀伤功能丧失。这是癌细胞避免机体免疫功能的一种保护性应变。但是，如果科学家使用一种抗体将此两者隔开，就可恢复T淋巴细胞的杀伤功能，PD-1抗癌抗体就是起到这样的一种作用。

2012年六月在芝加哥举行的临床肿瘤年会上，加州洛杉矶大学的Antoni Ribas医学博士在讨论自己的研究进展时，赢得了会场阵阵的掌声。一种单克隆抗癌抗体，叫做1号死亡通道抗体（Programmed Death 1 (PD-1) Receptor Inhibitor), 取得了奇迹般的临床效应，部分病人的癌症治愈了。这一新的试验药物，代号BMS-936558，是由施贵宝公司研发的新型抗癌抗体，对多种癌症包括肾癌肺癌，尤其对色素细胞瘤非常有效。

会议起间，哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所 Stephen Hodi 博士，报道了BMS-936558安全性和抗癌性的临床结果，包括对四种癌症治疗的评估，分别是肾癌，非小细胞肺癌，前列腺癌和色素细胞瘤。Hodi博士着重讨论了104个晚期色素细胞瘤病人的治疗状况，这些病人多数先前已经接受过常规或其它免疫治疗，此次试验中采用不同剂量的PD-1抗体，最大剂量为每公斤10毫克，平均疗程15个星期。此抗体的抗癌活性，总有效率为28%, 有效病人中三分之二的病人表现出稳定的疗效，长达一年以上，41%的病人半年內癌肿无恶化进展（Progression-free survival rate）。Hodi 博士进一步指出，从病人对治疗的反应来看，可以分为无效型和速效型，显然疗效取绝于病人的病理特性，目前急需生物标志进行分类治疗。

临床上恢复T淋巴细胞功能，已经有另一种抗癌抗体，叫做ipilimumab，又名Yervoy，也是施贵宝生产的。它是通过另一种重要途径击杀肿瘤细胞，叫做CTLA-4途径（Cytotoxic T lymphocyte antigen 4）。这一机制也是通过解除对淋巴细胞的抑制作用，使其恢复改击癌细胞的功能。FDA于2011年3月批准用于晚期色素细胞瘤的病人；欧洲于2012年11月批准用于转移性细胞色素瘤病人。上述两个抗体可以先后用于同一病人，美国Moffitt肿瘤中心的Jeffrey S. Weber医学博士指出，我们发现当ipilimumab失效时，可以用PD-1 抗体，反之亦然。 这些抗体在使用后第二或三周时，出现显著疗效。

此外，默沙东也在研发类似的PD-1 抗体，代号MK-3475，在2012年11月的报道中，已有132个晚期色素细胞瘤病人参与了这一试验，85个病人已有初期结果，在三周的治疗后，观察12周，有效率达51%, 其中9%的病人完全复愈，就是在常规的显像检测中呈阴性结果。目前此抗体正在进行临床二期试验。

二 肿瘤疫苗

本文所指的肿瘤疫苗不是传统意义上的预防疫苗，而是直接治疗肿瘤的疫苗。下面分别介绍四个公司的疫苗进展状况。

美国NlH Rosenberg 团队首先采用回收免疫细胞的治疗方法（Adoptive Cell-based Immunotherapy），也称之为肿瘤免疫。这种方法涉及分离病人体内血液中的免疫细胞，体外与肿瘤抗原结合激活，然后回输病人体内。这些处理过的免疫细胞可以诱发体内T/B淋巴细胞对癌细胞产生极大的杀伤力，已在日本和马来西亚等亚洲国家使用。

在美国, FDA于2010年4月首次批准的肿瘤疫苗称作Sipuleucel-T (Provenge), 是Dendreon制药公司的第一代产品。主要用于前列腺癌。此癌是美国男性中常见的肿瘤，仅次于皮肤癌。此肿瘤疫苗制作比较复杂，需要从病人血液中分离出一种特别的白细胞，又称树突状细胞（Dendritic cells），然后在体外与肿瘤抗原结合。当重新输入体内后，它能将处理的抗原传递给淋巴细胞，从而激活免疫系统，触发淋巴细胞围杀前列腺癌细胞。 使用此种疫苗的病人，其生存率较之常规治疗的病人延长4个多月，平均达到2年。

ImmunoCellular药物公司正在试用一种新的肿瘤疫苗，代号 ICT-107，目前正在临床二期，该试验共测试278例病人，为多型性神经胶质母细胞瘤(Glioblastoma Multiforme; GBM)。此类病人一般在诊断后，常规治疗下存活一年左右。然而，这一新药为患者带来了很高的期望，使生存率延长至三到四年半以上。此药与Dendreon公司的Provenge 一样，利用体外激活的树突状细胞，然后输入体內。 然而， Dendreon公司的Provenge攻击一个抗原。ICT-107袭击六个抗原，因此可以从多种途径击杀肿瘤细胞。单次从病人身上抽取的血样本，可生产出20次以上的疫苗，效率高，可贮存。而 Dendreon公司的操作手续复杂，处理困难，只有10%利用率。下面举一个例子表明此药的效果：在临床二期试验中，它使黙沙东的 Temodar 和罗氏公司的Avastin相形失色。受试者16人，在四年之后，8人仍然活着，38% 的病人在三到四年的时间内病情无恶化（Progression free ） 。而普通标准治疗存活仅一年，Temodar 只能额外延寿2.5月，Avastin 对此肿瘤未能证实延长寿命。

另一个制药公司称作Celldex，正在临床三期试用一种新型抗体，称之为Rindopepimut。主要指征也是恶性胶质瘤。它是通过结合肿瘤细胞表面受体EGFRvIII, 一种变异的EGFR受体 （Epidermal growth factor receptor）。这种受体存在于30%的胶质瘤患者细胞膜上，胶质瘤细胞带有这种受体的病人，预后较差。在先前的临床二期试验中，使用该药的患者，平均生存率达到30个月。Celldex有自己独特的先进技术，叫做精确定靶免疫治疗术（Precision Targeted Immunotherapy ）。该技术的核心是采用一种抗原表达细胞定向技术（Antigen Presenting Cell Targeting Technology ，简称APC定靶技术™)，它是今后免疫治疗的方向。因为使用此种技术后，无需从病人体内提取血液细胞，体外激活，然后再输入体内这一系列复杂手续。采用此专利生产的人体单克隆抗体，携带着肿瘤抗原，可以直接与配对的树突状细胞在体内结合，然后將之转运至细胞膜内，经处理后暴露在胞膜表层，从而完成激活免疫反应的过程。目前由此技术产生了一系列抗癌、抗感染和抗炎症的候选药物，正在临床一期试验之中。

Jennerex Inc是一个名不经传的小公司, 研发出一种抗肝癌疫苗，药名为 JX-594, 又称Pexa-Vec。临床试验中，16个病人使用高剂量疫苗，平均存活14.1个月，而另一组14个病人，使用低剂量疫苗，存活6.7个月。这是一种经过处理的天花病毒，对机体无致病作用，但仍能保持病毒的免疫活性。研究表明接受改良的天花疫苗治疗的肝癌病人，肿瘤缩小，存活的时间超出一年。主要作用机制是天花病毒能在肝癌细胞內复制，导致癌细胞的迅速死亡。加州大学Tony Reid教授指出，目前肝癌的治疗欠缺有效药物，此法是一独特的提高存活率的方式。一个月内，三次用药，高剂量组有35%病人存活超出18个月。

三 抗体-化学药物复合体

抗体-化学药物 复合物（Antibody-Drug Conjugate technology，ADC)就是把抗体与药物联结起来，利用抗体的专一选择性，输运至肿瘤细胞，抗体与肿瘤细胞上的特异性抗原结合，引发免疫反应，药物分离出来后，进一步袭击肿瘤细胞，下面两个公司在这一领域比较出色。

Seattle Genetics是ADC 技术的领軍人物。主要产品是Brentuximab vedotin（Adcetris），2011年8月通过FDA，对霍奇金氏病 （Hodgkin's lymphoma，HL) 化疗失败后的病人，做为二线首选药物。目前正在临床三期作为首选药物治疗霍奇金氏病和成熟性T淋巴细胞瘤（Mature T-cell lymphoma ，MTCL), 包括系统性间变性大细胞淋巴瘤（Systemic anaplastic large cell lymphoma，sALCL)。这种复合药物的特点是定向打靶，双管齐下，抗体在细胞膜上结合抗原后，启动免疫杀伤机制，转入细胞内释放的化学药物立刻在癌细胞内击杀细胞，双重疗效明显，避免了化疗常见的副作用小，如落发，胃肠不适等。

此公司还有另一种专利产品，称作抗体的糖化工艺技术，糖化的作用是防止抗体中碳水化合物与果糖结合， 从而增强抗体依赖性的癌细胞击杀作用。这是该公司单克隆抗体所发挥的抗癌效应的基石。ADC技术目前已经在多个公司的合作项目之中，包括罗氏公司，辉瑞，雅培，拜尔制药公司。

另一个小的医药公司称作 Immunogen，该公司与罗氏制药公司联合研发的一种新产品，药名Trastuzumab Emtansine（Kadcyla)。主要用于HER2阳性的乳腺癌与胃癌病人。FDA于2013年2月22日批准使用，刚好是撰写此文的同一时间。乳腺癌病人使用Herceptin和Taxane治疗失败后，首选此药。但是，作者认为只要是HER2阳性的乳腺癌或胃癌病人，首选应无问题。
Kadcyla是第二个上市的抗体-化学药物复合体，值得庆贺。同时也表明这类药物由于其治疗的专一性，副作用小，易于通过FDA的审批手续。当然Immunogen公司与罗氏可以增大此药的适应症。由于该抗体与Herceptin相同，只是加了不同的化学药物（Emtansine）。另一方面，与Taxane的抗癌作用机制不同，可以用于Taxane失效的病人或任何带有HER2阳性的癌症病人。目前Kadcyla正在做为一线药物试用于HER2阳性乳腺癌转移的病人。

令人鼓舞的是，复合物可以有不同的联接方式，比如抗体+放射线药物，可用局部射线杀死癌细胞。也可以小分子配体+化学药物，这个配体通常是肿瘤细胞膜受体的底物，在此用一个例子说明其巧妙的抗癌机制。Endocyte制药公司正在试用一种新药Vintafolide (EC145) 。它是通过下述理念设计这一药物的。卵巢癌细胞需要大量的叶酸才能生长分化，而正常细胞仅需微量成分。该公司将叶酸与一小分子抗癌药物联接在一起，当癌细胞将叶酸撮入时，抗癌药也同时进入细胞内，將癌细胞击杀。这个化学药物就是著名的强效抗癌药 Vinblastine。显然这一技术避免了它的广谱化疗副作用，为卵巢癌、肺癌等患者带来了福音，目前该药的部分指征正在等待欧洲的审批。

结束语

过去三十年来，以手术、化疗和放疗为主的常规治疗，极大地改善了肿瘤的治愈率，比如儿科的肿瘤治愈率，从五十年代的10%上升到当今的80%；睾丸癌和乳腺癌五年生存率，从五十年代的57%和60%上升到当今的96%和90%。但是

CTLA-4  是很早之前James Allison的成名之做. 后来做出了Yervoy, 不过负作用太大. 可以想象以下严重的自身免疫病(实际上确切讲是graft vs host)是什么样, 那负作用就是什么样. PD-1是dana-farber的Glenn Dranoff几年前发现的, 现在看来PD-1还不错. 我们最近的结果显示可能对EGFR包括特耐药的肺癌有效.只是临床试验到批准不知道又得几年.

这种抗体类药对我们尤其遥远, 因为要复制不仅面临专利问题, 而且技术上也比小分子难上好几个层次. 所以对我们大部分人来说, 连望梅止渴都算不上, 也就一望洋兴叹.

希望一切癌症都能治疗

疫苗早日上市

希望能有更有效控制的，不那么快耐药的出来

肿瘤何时能成为像感冒一样的简单的常规治疗就好了

2014ASCO发表，PD-1和CTLA4对于非小细胞肺癌也有50%的响应率，只是副作用太大。所以肿瘤免疫应该是一个肿瘤治疗中的一个突飞猛进的方法。至于抗体药物偶联，目前正真有作用的也就T-DM1一个，对于以后的前景，本人还有一定保留。

不到两年PD1就来了，希望快快进入内地。