PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
! \/ ^* v/ S, b7 b+ r1.简介
: C8 A$ X \- L英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib+ N6 O m0 K8 z& b2 l9 K
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine ) }2 I- G& Z0 H" |
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺8 {& r$ {$ @& L% ]
分子量:410.4- T+ i( _) H3 |- H) w
研发药厂:诺华制药,Novartis
4 t8 Q# }, h+ Z& f7 a c8 [; ~( r, _: S临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9- L) u: d- w# t/ X' w) |* z1 d q
临床药:游离碱=1.1:1
3 U0 h s$ r4 F9 R+ c! S* H8 k7 yPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。( ~' k# K/ U* R& e/ B. d- w3 z
" {, |) ?6 C) t4 [& w2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
. g+ b' r3 {- Q/ }; b: B1 o7 T
' }# Q( f- I7 J6 t7 a- XIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.+ ~8 p @; [. W( H* Z$ W- U
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888137 V! D9 W1 ]% n$ B9 T- g+ n" P
2. 剂量和给药方法
+ h1 M* ]7 T* C# n4 VBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
- L% a6 A5 B: J* V5 R/ S每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。8 F% V- ?5 u2 Y8 \3 @% j
7 H) {! \4 D V1 k* }1 s 3 副作用和处理方法 g+ r: ]# y5 G% Y
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。$ r/ P3 ]$ K" W: X9 i) z7 @
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
9 \- Y. A$ [% v R4 g 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
9 l0 i( U8 V) \2 H; ~& X 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
) \' a; Z }6 r& g7 Z(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。# r) F) S* E8 H9 y" k# H
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
7 P5 q6 R& V* P# K1 j2 {# J; N5 z% T(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。- x% A0 Q) E% j" f1 y
注:易蒙停的使用) Q! A- z' Y8 i; _/ l) z, o4 p
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。8 _8 o6 V- [5 s, d- n1 W: W
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。 |! l) C5 p* e8 i- p( w+ G! P* ^& \
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
& `+ X* B* C) ?! F8 U注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。6 t- m9 m. M* D/ L/ C
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
, t8 x' B) ]8 S( H' Q(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
- g) e, p I' N) ?) r3 d(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
) \! R% V6 T% r6 f5 A. Q8 o0 v(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
3 G0 I1 _$ k) M- U: ~* e" \四磨汤口服液' X! E* u% v9 L7 U! ~/ W4 ~' I
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。: w: }" `4 ]: n. ] t7 j
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。* m5 L; f3 X( V- N4 ^5 J
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。5 N4 P* { @. L7 I6 N0 ]
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。* F8 H/ k: L) x+ \7 g* X
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。! h5 X* U% E' g$ l* v
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
5 L$ x$ e/ H+ H1 ~心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
: ]: v! Z$ ^: `3 B, |药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
n( I8 X6 B% ?7 ]. k, U% B4 背景:1 y4 g% @2 Z9 [9 a, W$ t
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.3 {( K: l7 ]" L. l
方法:2 J* }; C. n2 D4 M
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。) q; g5 i, h% B. ?( G* B! K% D5 F; y
小组结果:
; G8 \- \" W" v; w7 | k/ t15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。% Z+ K0 V5 T4 ]" W9 H. f
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.& p6 Q6 a9 g. _& C
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。. q) r O% G0 P2 B
结论:1 N/ @5 K$ W$ s7 j( V
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
' d( H- u, I ^3 E' v$ q2 P# @(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors( t6 ~4 G1 S9 W8 Q# z
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
. s% v, X: H5 I9 R/ Q: O3 W一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
: t# H4 e2 H" ?(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
3 f; q# M5 n$ R! T' {http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
$ M: ?0 u" g# _/ E; o(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
[" Y' d# D8 ]' z/ A$ B0 Dhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
5 i3 P& ^/ k3 W) P+ r2 E5.病人身体要求
8 `9 C: f& Y9 R# J: E; E(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
& B# u: x% P$ X9 { G. ?(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
3 A2 e! ]; N, ?& R X(3)血小板≥100,000/μL。3 m" O5 }* k5 A& Y3 l
(4)血红蛋白≥9克/升。
; t6 T* L9 \ a7 M3 v6 c(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。2 m, P: C1 H X& E& m) G0 _
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
/ D( v' U8 ]: G! u6 y(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
: \6 K1 j" }/ j4 Z(8)能够正常吞咽药物。$ E4 p+ F. A( O' G
6.适应对象
! g9 \2 |1 i4 ]# r' ?6 m' D3 n9 s(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
, @+ h* O$ N* Y; u8 y" {& j, q一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。! n: U8 Y& e1 X! N, e* N" D
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.: c# z$ u( _0 b6 J/ P
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231& {4 p c# c% |
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。- H9 _4 I' y+ r! @2 k: a
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma. ?8 ^9 m2 }- o
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614$ f# X4 b3 c% g% v/ i3 M$ O5 I9 Y
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,5 D( m1 p2 a- t" j: |5 _
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。& J7 v' W8 D* k% }8 [: }, B+ W! m
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients/ A# `0 e/ o6 b) i. i% m- ^
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB+ L) U. l- q1 O% V. v1 X" \8 `
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。' h" }! [( ~7 _
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
3 O& v6 D7 b& z+ DEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。: ~2 D" J3 }: Z
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer., h* r1 P8 V3 c5 D
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
9 m5 Y2 `5 B$ Q- Z0 F6 H& a Ahttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
; V: j0 |( Z1 M" h(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
3 r1 w* W2 d/ _: b, J; J# g(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。' Y# K6 @/ ~$ s
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+ O7 `1 B' e+ R6 q, E% z0 f, }) d; _- V3 G
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 " Z, d, h ?, ?+ w/ n
r. P* C) j% p0 h8 m6 J3 o本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 2 ^" F* U, n2 b4 c9 ?" {) s
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