PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
: k6 W- k# y, @8 |$ ?9 K2 R7 O + \) S6 \; G9 R$ O: G
3 v0 n2 [: L0 n) U; j老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. ) P- H3 K' }1 n; V+ T7 P
+ o' P& @9 r: q# o
1632 c# ~9 P0 _4 Z, V
k' r9 S4 a! Z$ Z
主题 184( H7 q" Z" J. a1 e
9 E( G+ J. Y2 |- Y% m2 H0 X
好友 1万
6 Z$ V. }2 S( Z: z- F0 N7 ~0 R' {% _
# J. m" [2 a- K6 o积分
6 }+ J' @9 U' f6 Q, ~0 ^
* V( e2 s; @7 s6 d; V0 }2 n" k7 v6 a超级版主
# h/ r/ n: o2 i1 l$ k: k0 _
9 M' G1 d) u* F# F5 S' @/ f4 C9 B! D7 a0 Z; g8 s5 h- ]
* S+ ~) ~, b. t! a- e4 k
- x6 _ w/ T- [2 ^4 k PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明+ D! O1 C! ?+ ^+ h! _+ r1 V
1.简介& _$ c: Z: Q2 p
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib& B) y* V2 l4 A' H- ], a/ d! `
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
+ M: T: S7 m; i$ k+ g中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
% J8 ^: u% r) \# l7 c/ r2 }) u分子量:410.4
: p. V: s& J9 B. \研发药厂:诺华制药,Novartis
' ~5 P; C/ \3 E! I" I临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
- Z- B1 u$ V6 N D. R临床药:游离碱=1.1:17 \) k/ J9 z/ z5 T- l4 f
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。' _5 N5 J) o% C7 {/ u5 S5 T
' f: D* |8 D! f- @9 a9 f# V6 v2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
% M g5 z% v$ ` 2 f5 c- }6 \) B- R0 {
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
/ F& ~! ~/ u' r: J3 Z2 V! s9 ? Chttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
7 j' Z0 ]: `& A& D, M( |0 U2. 剂量和给药方法
6 A; E S+ ]5 d! N4 L7 p5 oBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。, ]( U: }+ Z5 k, h: J; D5 B
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
; D# h" H8 F7 _5 n. B) n
: [( m& |6 a% ?, P 3 副作用和处理方法
9 q8 g D+ K- q6 K5 `) w7 tBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。( r9 F" G( k: n8 ~/ ~
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
, p+ s% {' V5 I2 u1 O2 J6 Y 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
9 j! T5 U/ T; f& n/ N! E 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
% o6 ~* r" v3 {' V(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
7 S j$ f4 O2 P0 t6 g(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
1 b& W4 V, s: Z- A0 z(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
. |! f5 {4 h- v- E注:易蒙停的使用
j9 H& D( v' J& L; Q( r易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。+ j1 p2 ^8 U8 U& z$ y* {
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。' e5 U" C* g3 z+ g$ W# m2 U
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
1 R3 G- }' W9 s, S/ v# a, Q注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
; L' j% N1 U* O8 F, `其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
) E: Q! `' F E3 k) e% O(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
# K2 t; P. R# X& Z( w8 r(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
0 [2 E% v) N8 o/ | Q! a. V$ W) u2 F5 N" H(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。6 D, u7 t- W& V- u6 P
四磨汤口服液/ x* y6 E9 T/ q6 T* C1 o
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。1 Q1 R z @% j% k
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。" @3 a; G: [* A R
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
9 I0 d- f9 x P+ H$ L' B* C* J8 i6 d(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。7 P `$ l+ [' \1 `3 V$ O) m& H
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。6 T" d4 U/ K7 N) s8 i4 ]. L- r# ` e
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。6 z0 n" |2 C- X, B% f
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
" w4 s6 ^3 [: Q; H/ A; g) V- b( ?药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
3 N$ X" Z6 W0 |4 背景: `' q' z# M) U
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.; n7 L8 E9 c3 m/ ]& y1 |$ y
方法:
* a" \* P3 z5 D$ R4 \# S# x对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
3 @7 f6 I" }8 _% ~: q. @小组结果:: ^! d8 ^; F5 v% D0 r n
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
1 K4 x8 s* V' `最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
; m, `# Z7 y9 X5 ]+ bB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。9 Y6 |1 _! O9 k' {
结论:
5 T# n4 t4 @) N" \# k联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296$ A0 @5 P, ]" g4 m" o' v
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors& \! w% s4 G, u6 g1 U7 D0 v: b) ^
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
) w% V3 y; l9 e. R8 n" g) U7 a一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
, \4 b$ i+ Q" b4 |(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
. s3 I1 i8 w- M; A+ N* O# v8 thttp://clinicaltrials.gov/show/NCT012974919 \- v" G2 m2 F' J6 a: i5 f
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
# s9 C7 Y3 Y, O' l: q% a2 fhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265/ C& p6 T1 Y( p+ L6 q6 w
5.病人身体要求
5 y+ R# z+ d% s* a9 X& X1 n% q(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。9 l* _9 j: u/ o' D0 I) C
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。5 C% q7 g- z/ v) j
(3)血小板≥100,000/μL。
8 U( V4 u o/ S H+ Z(4)血红蛋白≥9克/升。) H) N7 N1 [, R) L
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
- u f. S* @( ]/ D! J2 d/ N9 J0 [9 X(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
# P4 e2 {2 ^8 m' n9 c(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
5 M9 [; \/ k4 C4 ~" O% y(8)能够正常吞咽药物。. B7 g& a; a4 H2 w) n2 p
6.适应对象
) q1 F) D/ ]/ a(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。, H2 i4 W+ `* U# m* }5 `
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
) X; L9 ^' B$ B. ~% PCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
3 t6 V+ m7 p& \+ A& Y9 H7 Jhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352316 d8 D( ]' I4 U7 c& L2 m( z
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
3 S8 s2 Z# Y" r' V* p+ D& A" @: n(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
$ Q0 u& n, {9 r/ D' G nhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
) J. L& I& S5 P; V 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,& E5 q/ {# ^6 ^% w. {+ q
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。 M( x1 ~' G! `1 V h
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients* k% U% q8 ]3 ?9 @, ]
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
& g9 W! x6 R% H5 M* ] {( V(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。8 A6 N( r( q4 @: M& b' Q6 ?
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。, N% b0 `* h4 X4 g
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
6 o* {1 |# y& R/ y% C/ }: v6 rTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
9 W& }' a S) rhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
' [- C7 Z" S4 Chttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
6 n& ]# s) E6 Q( H5 u- G(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。/ Y0 O0 Z5 Y8 q
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
5 i! y& N% D0 f* Y! f, m: L=========================================================================
4 K5 J4 @, [; i1 Q" y( J' a$ ^( @ w
$ V7 C, b, i' [% D- E$ s7 r# d8 MBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
/ `' }! c4 ]2 g
, s, y9 n& Q6 i* a0 T g本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
+ i y: ^, o' x. K/ @+ P [ |