这项曾登上《自然》子刊封面的研究终于落地，中国鼻咽...

就在昨天（2021年11月29日），由本土创新药企君实生物自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液（拓益®）再获新适应症——联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。这是特瑞普利单抗获批的第四项适应症，也是在鼻咽癌领域取得的第二项适应症。

今年2月，特瑞普利单抗被批准用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者的治疗，成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗。而此次获批的一线适应症让特瑞普利单抗的可及性进一步提升，可以帮助更多有免疫治疗需求的鼻咽癌患者。

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鼻咽癌“免疫无人区”的探索之路

% S8 z: Q3 T) C0 Q% A+ i) u: H鼻咽癌是一种原发于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是常见的头颈部肿瘤之一。鼻咽癌发病有着明显的地域高发现象，在我国的发病率显著高于其他国家，据统计，2020年全球鼻咽癌新发病例数超过13万，其中近半数病例在中国。而在国内，鼻咽癌的发病同样有着区域的划分，在我国南方（如广东、广西）和东南亚地区高发，而在北方地区发病较少。究其原因，可能是鼻咽癌的发病与环境和遗传的关系较为密切。
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目前，对于鼻咽癌治疗的手段相对有限，放疗是最主要的治疗手段，也是鼻咽癌的首选治疗方式，原因在于多数鼻咽癌为低分化癌，对放射线的敏感性高，并且原发灶和颈部淋巴引流区域容易包括在照射野内。此外，手术治疗和化疗也是鼻咽癌治疗的可选方式。然而这些治疗手段往往很难根治鼻咽癌，当患者出现复发或转移时，其治疗手段更为有限。

对于复发或转移性鼻咽癌，一线标准治疗方案是以铂类为基础的两药联合化疗，但治疗后中位无进展生存时间仅有7个月左右，对于一线化疗失败的患者目前仍缺乏标准的后线治疗方案。为此，科学家们不断钻研，希望探索出其他的治疗方案。

直到2021年2月19日，特瑞普利单抗成功获批“用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者的治疗”的适应症，这意味着在鼻咽癌治疗领域免疫治疗实现了零的突破，鼻咽癌患者终于有了一种全新的治疗方式。
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# N- y$ o, E% O$ ~& J11月，特瑞普利单抗又在鼻咽癌领域“再下一城”，凭借在JUPITER-02研究中取得的突破性成果成功获批一线治疗适应症，将免疫治疗拓展到各个治疗阶段。
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JUPITER-02研究

6 `1 Z* ]! M( t9 o! z7 _此次新适应症的获批基于JUPITER-02研究（NCT03581786），是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心III期临床研究，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授担任主要研究者，在中国、美国两地同时注册。自2018年11月至2019年10月，JUPITER-02研究在中国大陆、中国台湾、新加坡的35家研究中心共纳入289例未接受过化疗的复发/转移性鼻咽癌患者。
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0 c7 D7 l3 r$ }# g. H. C研究结果显示，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合吉西他滨和顺（GP化疗）一线治疗复发/转移性鼻咽癌可获得更优的无进展生存期（PFS）、更高的客观缓解率（ORR）和更长的缓解持续时间（DoR），安全性可管理，且无论患者PD-L1表达如何，均可获益。截至期中分析日（2020年5月30日），特瑞普利单抗联合化疗组的中位PFS达到11.7个月，比安慰剂联合化疗组延长3.7个月（HR=0.52 [95％CI：0.36-0.74]，双侧p=0.0003）；将近一半患者超过一年还没有发生疾病进展，比安慰剂组多21.5%，代表有更多患者获益；ORR为77.4% vs 66.4%（P=0.033），中位DoR为10.0 vs 5.7个月（HR = 0.50 [95％CI：0.33-0.78]），比安慰剂组延长近1倍；目前中位总生存（OS）仍未成熟，不过已观察到特瑞普利单抗组总生存的获益趋势，其死亡风险降低了40%。
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在安全性方面，特瑞普利单抗联合化疗并没有表现出更高的不良反应发生，两组之间所有治疗相关不良事件（AE）发生率较一致，特瑞普利单抗联合化疗组3级以上不良事件发生率与化疗相当。对于治疗药物导致的AEs发生率，特瑞普利单抗较化疗组略低，3级或以上免疫相关AEs发生率仅为7.5%。

研究结果多次获得国际学界高度关注，曾以“重磅研究摘要”形式（#LBA2）入选美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2021）全体大会，并在2021年9月以封面推荐形式刊登在SCI影响因子排名前20位的国际顶尖期刊《自然-医学》杂志（Nature Medicine，影响因子：53.440），这也是《自然-医学》创刊26年来首次在封面上推荐中国创新药物研究。

& ~5 @* o) A  D+ O' k4 z基于该研究的良好结果，君实生物除了在国内申请了新适应症的审批，还向美国FDA提交了特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的两项适应症的生物制品许可申请（BLA）并获受理，这也使特瑞普利单抗成为首个向FDA提交BLA的国产抗PD-1单抗。此外，美国FDA还授予特瑞普利单抗2项突破性疗法和1项优先审评认定，将进一步加速这款药物在当地的商业化进程。

5 J1 D  I6 f& ]" G5 U& t希望我们国产的药物都能在国际舞台上展现出更多风采。

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更多舞台等待免疫治疗入场

除了鼻咽癌，还有很多癌症类型的治疗也面临着同样的窘境，治疗手段有限，治疗效果也有限。患者们亟需免疫治疗等新鲜血液的涌入，来打破这多年未变的治疗困境。

' C( c+ |/ o7 w8 @& ^- P当然，研究人员也注意到了这样的情况，从2016年特瑞普利单抗开始临床研发至今，已在全球开展了覆盖超过15个适应症的30多项临床研究，围绕从后线到一线再到围手术期的辅助/新辅助治疗，积极探索特瑞普利单抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、肾癌等适应症的疗效和安全性。希望这款国产自研的免疫治疗药物能帮助更多国人乃至全球患者走出治疗困境，迎来全新疗法。
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参考文献
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+ l" ~; k0 C" x7 y$ N 1.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/4-Nasopharynx-fact-sheet.pdf.
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2.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.
* X0 ?$ g2 B% X: _+ t( P* D/ e
3.Chen YP, et al. Lancet 2019.394:64-80,

4.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.6521.