本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
% `: }, I$ U0 H7 p& P% B/ i* l/ O! q5 g- X# R4 x. I q/ J
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
- f& N5 O+ ?' v" Q1简介
6 `+ s9 C$ ~; ~0 L4 L达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。( k8 ~$ g' |9 b- V9 F
1.1分子结构式
. m2 U( K' l& Z( }) L% n- _! E& G9 k
* V! e0 D# b- h& J. }- g1.2分子量488.0" _0 A$ ^9 t" h: D1 u
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
n8 B7 A+ |" o+ |7 q1.4临床药形态 游离碱* s7 b6 @9 Z3 ]0 L
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
& h ^9 i3 ]2 P6 O5 |2剂量和给药方法
9 T/ ]2 _& V* z: i0 R; O& k   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
% W2 R: B, g+ x- @& K$ k9 q/ B3 药代动力学0 m9 A- D4 \) s$ k& b+ |
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
: t4 l d, A( ]& k2 [; J' F6 l
, q8 m1 ~( c$ g. i% V$ l" w; q* s1 o
2 W, g, c# W. d$ ?% j: h
4 非小细胞肺癌相关临床试验% ~, B5 T: ^( ` K- W$ o
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
' W+ L7 T/ d+ T xhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2* A' z/ J# p6 `, R3 i
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）7 |6 K/ P* Z. C4 B y9 A8 T2 o
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3, U/ x8 u5 n; z# I0 e
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）- g% h% _; W& f
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
! g- J0 H7 a7 x（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
; j8 n1 }3 T, T& ahttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
: L! M( i5 u S/ x- K( @/ u$ J, L（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors1 V0 E$ c7 o9 C2 O
（1期临床，已结束）
9 k2 p% h9 Y+ o% m- Hhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
1 s8 z- y9 }" p# h6 O* ?（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
6 C" \% y' e3 U& Ehttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 2 j* Y8 D5 G5 v% q* T! |5 r: Q, i
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
# t" k. E( j/ Z. k% f- h! D0 Xhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31 U- A! K' W2 W1 `
5 副作用和处理
7 Y. R0 V+ I: G, i5.1 副作用
8 v) p) z$ C, K. @+ h1 r J. ~   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。7 Y f3 y! F5 }* |# K/ L2 D3 a' ~
$ Z' J. T4 B/ ]* }3 ?8 s, B
8 @" v+ e8 }5 j1 v5.2副作用处理
t" a; |: z) O（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。" r/ T" C8 }3 f0 \4 K. l. |4 C
注：易蒙停的使用& d# H, i! x6 Z/ J/ v
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。& e7 ]. I6 D7 ^3 a
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。4 O* X7 _" [% m; x k% E, K
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
# X3 \( _: `+ k+ J( U$ W5 b注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
+ U, s# r/ `; c. u8 s4 s+ I- G其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。- `' e$ u! F; b& E
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
5 a' {8 k+ j7 h7 i% R, L轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
5 B% i6 u7 D9 L) |4 M1 y$ M" b（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
7 [2 U5 D; `2 f5 ]8 H（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。4 a# c& u& f$ j- b7 }
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
% a! v$ I% _4 L b5 K0 _（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
# F" g$ k/ q, K' O8 D5 n& ]上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。. m0 N4 y n' v& D) r' C
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
, v+ l, P3 ~7 s9 I（7）便秘：火龙果、杜密克等。; ~9 [( u! @0 E* {4 N* P
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。* e) n0 J6 ^0 d
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。) N4 O H5 \- r& Y7 S
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
7 K+ a7 T* V9 L, e- a$ G6 }1 R/ g（11）鼻衄：安络血、云南白药等。) Q; ~* D G7 l8 k% I: v: Y
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
" Y3 a; p2 V6 m2 q（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
' ?( u+ r( ~+ v' C: m9 H（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
2 ^, a5 k) F3 C# ?' g9 Q' r" k4 r（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。( S2 ^$ C4 ]! H9 W( J; ?
6药物相互作用5 G" e. r5 p5 m* |# s
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。; f u$ ~' P; T0 Z% P: E/ |
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：) T; M% j* I: E d( f( `% {
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。6 U+ w4 p- | |7 H* \6 b d9 I. ~
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
% P0 x- r+ _1 M8 O利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
1 P) K5 N3 c0 P+ y7 临床有效率5 J6 j% \$ j8 V" \& a- p
         |
显身卡
