本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明' h5 D4 t4 E$ Q
1简介0 z5 _: r2 b$ b& k
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
, d# K; E* P/ T6 D" i0 u1.1分子结构式
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6 H' ^& \* W; s' ]4 f$ a! e5 ^/ X1.2分子量488.0
* y: |- u+ g! U" s; G9 t1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
5 z7 R* M$ c2 J2 k p7 k* Y1.4临床药形态 游离碱
% V) Z2 D1 p2 w; O0 {' @1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）: \5 n( B# _$ j' J5 u
2剂量和给药方法
5 J+ H* \' l7 p3 E) ^4 e( b   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。) d) f J( `0 H( X! k. N
3 药代动力学0 P1 J' a" j; @3 ]: w
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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4 非小细胞肺癌相关临床试验0 ^( z' T5 z* H. y, f; M9 O
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）' x" X- r" P6 c/ W+ t7 J
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=26 @+ O% z; Y, T% C/ d+ `6 j# h9 E5 `6 \
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
% h0 u$ N5 k3 L4 R0 t) u& `( w% ehttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=32 {/ C- B8 [+ I$ c
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
+ u7 }# A o8 Q' C; t# [8 @http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=68 Z; k" n" n) @- \0 D/ r& r
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
! L/ G* b0 J q9 h# \& phttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14* F/ |8 U+ H$ l/ f4 T
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors1 ?& F, p% h& V# O7 P
（1期临床，已结束）
P! G; ~1 P! J) h5 h$ ~" E( Ohttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
& q7 J. Z N4 a（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）* O" @9 a- r2 Z) V
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
* g! H7 H% }4 v% |3 ?/ z5 B（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）% a# |) [) L( h9 F
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
! I2 W0 L/ `4 E" m4 l4 |1 x- L/ d3 ?5 副作用和处理- S0 q) j+ C$ ?9 f- L, }* E/ w
5.1 副作用
1 C2 b! a8 b4 q( V8 Z   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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* R3 C- m4 _1 y+ H1 ]. S8 O5.2副作用处理' X& Q' m0 u; a2 t
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。. H4 r, w- S: v* y6 ?% Z6 y
注：易蒙停的使用
9 V# w! U; U' F& M易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。* T% x, N: _/ _4 R; z
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
! d% S# L+ `6 p7 _0 ]! Z. f避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。' e& V, x5 Z) e+ l" J
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
5 u5 t l- O" @2 S2 ]其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。, f6 k, z- F% U' w/ ~6 J
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
" `( }( i) _; Y轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。3 ~6 P* {4 e- J$ E; m
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
5 |3 j" ~* j3 i# X0 z! e4 b( L) o（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
8 a& a# L1 s: V8 y& D9 K2 w0 ^保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
# v3 _( A( B: c6 D（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。( t- x' q; B1 R
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。/ o3 F* s. H) P4 _2 Y
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
. G6 ~+ t4 b9 H, _+ b（7）便秘：火龙果、杜密克等。
k! E, T1 U P2 _; p（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
, d# m+ m- H% }9 {（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。0 j1 B9 z8 ^; V4 v
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。/ D( a* o8 o: |7 {% |
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
+ @3 X& r( T$ Q- d" N（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。" J) O7 U3 _$ ?
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。' e) M7 w: [8 g1 J5 \. |- n
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
. v- V% g4 S4 K/ F1 Z. R4 @: X（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
Q- d* H; A' N' x2 z6药物相互作用
# T" A: y( D- |# b   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。8 C! g' S9 @8 W7 D1 V i5 C0 n
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
8 R& y% ~3 T* q2 y5 M阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。* p4 L1 d5 C p) D
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
; ]* Q! ], `, L7 b @. w, h8 V @利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
! X2 L! y/ n+ Q0 x/ j& b% @7 临床有效率' g. r+ B, e+ X) s
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