本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 ! U6 T9 h$ Y" |3 \; o. u
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明8 q) j% [ ~8 M1 H7 E7 g. U9 g1 w
1简介
I; V+ t5 i) O" Y* |% ^+ B) J达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。1 h% P- G5 i: i+ N, h# J4 M% }5 n
1.1分子结构式2 v* Q+ h, `2 s! J1 m; U8 w5 [8 n4 E& C
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1.2分子量488.0
; l/ ^% Z& D W3 r1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O( N! U/ Q/ E" E, d: C2 D. @" M2 ]
1.4临床药形态 游离碱1 W3 V1 J1 `. B" Q
1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)% @* a* U! i8 K" S5 `5 K2 B2 I
2剂量和给药方法- h7 U4 Q* B% t! }
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
; A& l# Z3 y0 T, B! ^" X9 k0 y6 C7 o" v3 药代动力学+ F# V- G7 a5 L) p' n k. A3 ]
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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U4 b3 U6 A- }1 f* ]2 T- X/ Q4 非小细胞肺癌相关临床试验% ]; U0 X: ^# t1 @; i& W. G
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
4 Y1 D8 t' L. L* k6 [' p( {http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
! d5 ^: x( C; L5 h* ?8 Q5 f(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
5 `- s( H3 @: H9 Shttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=31 |9 I! e. S0 u2 S4 i
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
0 _0 _2 s9 C9 d0 ?1 [http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
' f5 o$ ~: d7 ]+ n% ~4 @" c) s(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
; w+ {* k w" p6 G+ @http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
$ H1 f* l/ o% G1 w2 w# v(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
4 J% r% n2 D: O2 u" w; T5 t(1期临床,已结束)
3 d8 p. k% }9 i7 I: g& @5 lhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
: ~( T9 X+ y( t0 P$ [) j$ Z5 m4 z; X(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)
! Y, J$ G& H5 W, g: i0 yhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
' e [6 O% v' n7 x2 Y(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)* |0 g `& f5 z1 @6 f" ~ }; e
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=310 \ k' G; J: l6 V* ^, j
5 副作用和处理
z3 Z. p" C& H. U# f( z2 G. b5.1 副作用
6 O+ e! m A) X7 c   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。2 G5 }! ^9 {. r2 j- x1 L; D8 I$ n
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5.2副作用处理
, Y2 L8 j" j- Q# r0 b1 f( G5 C! [(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。* s; o/ z# j" v p; I1 p: b2 K
注:易蒙停的使用( r5 U. z6 J4 o: t; M. u
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。6 x" v% @4 J# x, i5 @
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
8 d. M' t9 ]: m; V避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
) x* q8 U/ J$ e9 w& H! j注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
5 e$ l6 U2 j. }- f( m, e其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。5 N! d6 |- e8 v% k' d0 {
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。) R# F9 K+ U( q; `) }
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
+ A. d8 x" w3 t/ {, m(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
- i/ N7 u) N: ?$ K& F$ [(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
/ ^7 N; \0 p0 X6 Y- a/ b保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。8 D3 ]' @: G; t, [& U# ]6 k( V4 h
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
3 q: S3 f; P8 q4 g4 a9 `5 k上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
% N: a/ i1 ?/ k! U(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
" L' c: G! F& A1 \- |(7)便秘:火龙果、杜密克等。
* O" M9 [1 z$ |9 X! s(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
3 ^/ y" \. J7 \% ?1 x(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。# a0 @% C1 Q. c9 t1 R `
(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
) H* p# A$ a/ E+ W% c(11)鼻衄:安络血、云南白药等。3 O% H7 g5 i9 J8 c
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。9 ~4 \1 B) q/ Q5 j+ r" O1 u# `1 v8 ]
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
, M) ~2 E% u5 x3 @5 _ u( I6 k: @(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
. u+ t/ ]! s* K$ ?- z9 T7 E(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。2 y! K" x, S6 [, `9 }1 a V
6药物相互作用
$ F2 |" l0 c6 i. E   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。# }8 ?( w/ v7 m- k" X
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):" ]" v/ u6 K, V9 c. G
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
$ X9 F. Z* u2 [ H9 e# w强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):! y$ y7 q4 [( z+ v
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。1 T, }, H% L. M0 z: M) Y! ~
7 临床有效率0 s! ]: j# h+ C2 N* K0 ^1 F
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