本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 - ^- t6 K* d3 }
4 Y+ X# Z, b; ~; l4 q' t
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明3 {7 k# }7 I2 J- g. q- f+ C: {3 D1 `
1简介3 \; m' v9 f$ J* h5 h
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。+ u* J$ u. V: J
1.1分子结构式$ w2 y, q. h; q# M! @" Q
) [* ?; T/ o' x
1.2分子量488.0: `7 x2 x( X% h# e( X$ C
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O7 q, L" e( C' V) r/ F( \1 D" ~
1.4临床药形态 游离碱
' D; @% d: D: }8 `* Q( _! D1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）0 z7 O7 y, k% J% i8 ~- n, p
2剂量和给药方法+ U8 \. d8 h% X1 l, O% S
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。8 C' Q7 ^% P- ~) f4 I* Y$ ~
3 药代动力学8 H) |8 ^" {- v8 V1 e0 ~, P! k
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。+ j2 F! D* G! ~) W
) c- u' i; D: X; X: {$ c8 q! D4 Y" [0 S; u; X
0 _8 K& z$ E/ s+ t# \
4 非小细胞肺癌相关临床试验: q6 m0 {) T5 B( q
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）/ W7 _, Z; t% \
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
- S+ @4 t5 t: b8 S# v（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
- h# M# s7 L5 c" W, b) Zhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
3 ?1 \1 ~0 Z& R3 V9 _' e（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
8 k5 A K$ O6 ~- s. ]http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=64 w* a, V3 @! @7 X7 j( [
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）% Z6 c* D* K* F: R
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=145 }7 B( @9 u' ~$ i
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
8 H \9 w- B: V（1期临床，已结束）/ S0 b+ T" B! X- h- n) }4 S
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
2 t3 B! b7 J5 M1 [4 [' C2 M; L（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）; @3 m1 H8 H* T4 t/ a" v% A
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 ( [2 I2 G% ?; {( x" C7 a
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）$ x9 j8 p( @: _7 h- x
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
; ^6 f& q: t: E( U5 副作用和处理
0 l7 T7 t# L R8 g4 D! O* @5.1 副作用
( j! X- K f% m/ d" M8 J   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。6 Q% I) m% n1 q2 [& X* T# _% n6 \
) D- C7 L# r7 m7 v% n4 ~, w. H9 ]
; t6 J8 y2 S9 j5.2副作用处理7 j, T1 ^4 Z5 k- X& Q7 b
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
6 B% y6 \0 b6 e- j注：易蒙停的使用) O, p: u7 k3 b. z" \$ G
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。1 h1 R+ T. Z9 ^7 ~; V6 o2 `
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
! F- B# W! Q* H- o0 p1 F4 c避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
. O' l' V" ?, o, N0 C' h注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
' t9 u5 [ w$ `6 V- E& h其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。. ~3 S d+ b- }' u$ K
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。* G* v G5 ]! d! l$ d
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。* n1 k9 C. H. I8 p7 L b0 [' f1 C! ]
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
: P7 a5 L, K N+ G B& a（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
1 F& F; Y& y, u% e* v- J" z保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
" {1 A& F/ B) \ o$ E/ l（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。! R7 h5 |# K I, s& h' d
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
% p8 r) l9 b4 `( u; ^% e（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
4 J, _! a) w8 Y4 w& ^（7）便秘：火龙果、杜密克等。
$ i1 ?" g( H. y: n# I' g8 w（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。# ?; [8 x B0 s
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。! Y, \3 K! c( \
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。8 a2 n9 a6 d1 B7 y4 r. N6 z
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。, y3 `# j. V: X$ U
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。. w) T" }' A( t& O
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。5 m2 |& u& O' B0 U
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
( h$ C8 @ q D! x' p# O（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。* t$ C; w( C4 Z; J' U8 e
6药物相互作用, H, F6 y9 v" f3 U
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
6 v2 }3 q2 n1 b$ s$ H强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
, v# `! h* G! X: u1 \. @阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。$ D$ G6 y* u. X1 @2 A7 O
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：' ^4 v. e' |3 w5 Z
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
9 s W+ h% P5 k; J. k' L3 b0 s7 临床有效率5 @4 N9 x( Z( ~) @# Q
         |
显身卡
