ALK抑制剂比较$ {! ^: J* }/ B' N- m7 s) e
1、基本信息) z: |5 ?! w! |% B/ G5 j
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市' ?' s" [/ h( n& b
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
: h/ Y9 t7 o1 x1 x8 z, E( {AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床4 M, q5 R/ {: v+ m% [/ P1 v
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市! x6 ^/ c& b+ W; t5 \
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
6 `' Q* x1 b8 D7 p0 M1 UPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床" t l1 U" z& v0 [: }
2、有效率比较 C; @( }" ]4 M+ M1 h
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
B5 Y' q8 @/ h m% s' `Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
% \8 J$ [9 f% @$ _$ b) j" B61%（N= 190） 9.8月
8 f$ r7 O. Y8 s- I% x11.2月 无
7 a3 b6 g& s+ H+ W: T, [1 JAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
1 m! L$ _$ L1 b! m g! ICeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
6 J, d2 M/ k; xAlectinib/CH5424802 ALK阳性* G! E3 ^7 J. P8 x( ]2 {& x2 F
Crizotinib耐药
7 v+ H2 y( V1 Q. N& q& [Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）; b% z3 H5 Z1 l; D1 J7 G+ B7 ?
54.5%（N= 47）6 m, G0 x+ m% k, y
59.5%（N= 37） 12月# u W3 W# |' t" [
>4月
1 A% ]. ~- ]0 W& s: Q3 }9 c# I5月 强
+ J- i) S ?6 }/ ^/ x4 v! zPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
- c" g3 D/ i8 r* b注：+ ?0 Z w9 ~* X: ?7 G. J2 O: L; Q
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
y) x# L9 h; t6 s* z' L O
$ q: E: a3 O* f. o: I0 ]4 s: ~% |* k
! v1 A9 C8 k' @8 O6 W8 F4 D8 J
, U6 t7 ^) j. ^. N" p
! F9 E1 Q9 h# R9 ?6 I0 x2 K
9 C F! H. f6 v) n% l/ o 3 \, X& {8 z' A5 q* a, F
3、副作用比较5 _/ V& w5 p- e' ]
（1）Crizotinib/克唑替尼: {! ~7 x# ^5 w5 B+ N
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。$ [9 j* ^2 S# R1 z P! S9 C2 C
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。1 W" n4 M! }7 u: E, ~
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。9 M5 r1 A7 V) C1 w$ e* J
（2）AP26113
Q/ B6 m3 \* [ 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。. H/ K0 c1 E# \( W; g7 D& W7 X
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。/ L# s) L2 N p2 l
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。. @# L$ w6 w0 U) e3 e5 q# J* `
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
3 y8 e' F" f. K 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。1 X6 E: X, t+ ~6 q Q
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。2 m( p6 R# g) h
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
# l( J6 V; {0 f（4）Alectinib/CH54248029 B" y$ |2 s$ \8 m8 F
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
+ ]. g$ K0 ^3 E8 N5 \（5）PF-06463922% y+ e& B* b4 g1 a0 P
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。2 R* T' S" a9 w$ N% V/ h0 D
4、ALK耐药情况
0 O5 i8 T- F$ }7 Q
h: U+ b% E8 A3 N; M( p1 k. i$ E+ I
, r$ h5 P# A% F1 I% `# P
- l' c1 g p$ ^) ~9 g# N; |4 T" r. e& Y w7 a
' L. @: z$ r" H
- u2 q; j- P! a
" f a2 Y& E' K }( d5、靶点比较" Z/ E9 @0 ^- h' ]7 r9 f
6 n9 S/ a6 E p* z) q$ ^# TALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922! V/ z7 r7 Z$ T- F" i( g, ?. G" L
L1196M（最常见） × √ √ √ √
2 Z; H/ \$ B2 R: v( [G1269A（较常见） × √ √ √ √" N& q: u3 ~" L2 Q
S1206Y × √ √ √ √
! _/ J5 G; ?2 e' B! p) y }; b( GG1202R × √ × × √
+ K# T, k6 f" J( ]1151Tins × × × √ √
( k3 \0 F- N: }4 s: B0 ?9 N3 A( jL1152R × √ × √ √
0 Y. Z$ [- a- \& q f" y! LC1156Y × √ √ √ √- W* r/ B: A# M
F1174L √ √ √ √ √( x6 q9 _& ]+ l2 P9 p
I1171T × √ √ × 缺数据
$ m: W( k. R# b& N9 R# p4 CV1180L × √ √ × 缺数据& a8 v2 L, b# ^. @8 h# \4 U. ?. W
ROS1耐药
# q0 }# V! ]; ]: v4 XG2032R × × × √ √
3 o( O5 c" G( k
3 I+ B' n! h! l4 [+ h" {% p7 P! b B. h5 K. x1 ?
6、使用顺序（仅供参考）
( X% q7 _1 P: D+ R ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。# P+ k. r5 ^4 d5 i0 G+ p
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
% x1 r5 H3 r! y ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
7 Q2 A1 P. {, M. z# {7、小结
& R U" } t3 \8 Q+ _ 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注* s5 o J6 Y. Z, x
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - 7 y; i3 q0 z2 i& h
AP26113 **** **** ** **** 6 U: r6 }& \ P: q5 S) X, _7 y; \
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
) _. ^5 O; C8 s$ {0 ~Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
1 a; K+ D( u5 A! m. LPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证$ a7 l5 ^# K4 C, A' b" v
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显身卡
