ALK抑制剂比较
q/ z) h% I% w6 n' t. ~ H1、基本信息
; H" |+ T/ I) K3 w! N b药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市. c8 o. R( e1 o) |, m- [% m- X7 E
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市6 |! `; J Y5 m1 y. E I
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床1 R, W/ t: ~, Y. E6 o/ @0 d
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市+ H$ M7 L; l( |1 M: j
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市5 L0 q0 f8 n3 f/ [" ?0 J& B
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
: s9 A. m( E( h2、有效率比较
$ j0 J, `) |5 o" H* }& a药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力4 \/ w1 A' y: R
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）9 Q9 Z* P& z, ?) |) @
61%（N= 190） 9.8月; w, D: m: ~% t$ I; s
11.2月 无
9 K z" f$ v+ X# \; h. O( V# u0 DAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
0 Z' C5 _( h' t" u0 n# C VCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强' ~$ _3 N% b/ ~4 y D/ W3 H
Alectinib/CH5424802 ALK阳性3 F. R& l6 } g( _) X. T' a0 P
Crizotinib耐药* H* l# T+ l6 @6 s8 }
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）% R, E {# Y3 e' c" `
54.5%（N= 47）1 z4 e3 S8 x7 h+ D7 l" X8 K7 M
59.5%（N= 37） 12月
) F% F0 ]2 L: a4 s! \: w>4月& B# N/ @8 F, S6 P7 u
5月 强* o* l5 \8 c# ?: @# n1 U) _) r
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强; N/ j' e3 l, y* P4 Z) Z7 K5 _0 Z
注：
+ D) c! Y" l" u, W) z! H9 w一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/9 {; p# ?$ Q2 |# ]
- [; T2 ?8 u1 h$ B/ U
e! @3 {9 p5 f3 \
8 q2 L- Y2 \7 ?$ m0 B& M2 h3 u# B+ |3 _* S' v5 @0 E! b
, j! W' @/ U, ]& v3 Q U
( _6 Y1 i) I4 Z3 x1 g, i/ [( N: g- m
; u" @# _+ ]& l' K0 E3、副作用比较
. G8 w* o8 ?3 J' m（1）Crizotinib/克唑替尼& Y1 |! R9 k9 Z1 Y
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
! M% y! _- Y ]' _0 ` 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
0 ~1 I. u# C* H Q1 c& G临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
' a! ^. ?0 R2 Y N# r. V. L5 `9 O（2）AP261130 E3 D5 ?" D: } p
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。5 e2 w! c' @/ v3 h! U
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。$ R' [* O+ ?' n3 \3 a
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。+ p8 K0 S* S5 E V7 \! M
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼8 f0 ]7 W9 Q9 D( h
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。* ]+ ?5 [' K7 t& H j: w
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
; E4 Z4 U; Y+ U( ` 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。3 F$ L+ C6 d) o3 f' i
（4）Alectinib/CH5424802
E; G3 q3 Q" L" o2 I 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。9 i' O \; x! \% k A
（5）PF-06463922
, }9 `; {4 B, X5 z/ ~ 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。, o3 S, W6 k: _3 m; |
4、ALK耐药情况
7 q+ M4 c" D- p2 J# U. _" ^ s/ u6 M# V
# G7 P9 t/ h. M$ I. E, g" h# \! p1 |
8 g n8 ~6 u8 G6 W9 _% g5 g& ]% L' Q+ k) P
' j$ ?; W- i" U# ]: j# E
# r% p/ T2 ?# ?
& U l+ j/ x3 D
# c& y! u4 l: O9 \
5、靶点比较6 `# E# I' |, j; {
$ H% ^# D# O: `$ |ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
) g& l( B% F. Y8 `L1196M（最常见） × √ √ √ √
2 Y' m+ K$ Y- b, B, u6 a9 k4 X& IG1269A（较常见） × √ √ √ √3 s/ N. Z. R) \! t( M
S1206Y × √ √ √ √9 ], C6 ?; s; q' W! J8 E: u
G1202R × √ × × √- i- J3 l9 R# U/ T. F: w
1151Tins × × × √ √, g% J; p; `0 d) t) U e
L1152R × √ × √ √
6 H1 ]( _" T0 O8 p. ~C1156Y × √ √ √ √
; m+ i; B- M. [6 @; B1 {F1174L √ √ √ √ √8 I4 ^" A: x3 K) _/ V/ p8 e
I1171T × √ √ × 缺数据
" R! ~+ l5 F5 ~& ?, JV1180L × √ √ × 缺数据5 E/ Q( s7 u' P5 K! x
ROS1耐药
2 s) d7 i: F! d+ o; p. dG2032R × × × √ √! W* C ?! j0 _6 f
% X0 y! ]" R$ I6 @" y) d7 K4 h1 n+ r' k7 e. A, \: M
6、使用顺序（仅供参考）
# \" L* O# m4 a8 @ ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。! S7 C& k! t3 K6 u- @* Q0 S# K
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
% T5 G+ a6 N% [" Q: }" L( A ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
( |& T- R Y" R5 T2 `0 v' `7、小结3 }! C1 S& t8 i# a
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注, b) i+ H. h. s) L, r+ z
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
6 S) w3 J& y9 WAP26113 **** **** ** **** : f- v* \9 t* p5 z
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** " E0 A7 I) a# E4 o
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** ' F* E/ D- l7 x9 b b8 m! t
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
9 }) E6 v; [% M/ p9 Y |
显身卡
