ALK抑制剂比较! R6 k% ~" G# o0 Q8 ]. k. s
1、基本信息
( _3 S) c9 J( z9 S2 P+ L: `药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
+ f* N3 @# n6 b! Q9 R2 ~Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
% I7 q! x0 K0 k8 @AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床# G5 T7 d" L* J" ]1 S0 x% J
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市' @) Z+ x& P, E: ?6 l9 \+ X2 N
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
' _* l/ b, w. J K, e, L7 \PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床) l! `1 W; @" M7 m/ z
2、有效率比较! r# g! l9 u. u% y8 q7 R0 O7 L/ R
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
$ o) Y+ M) E$ m" a/ k% A# iCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
2 z+ _ B; ?7 r* o) R1 I, H! \6 i ?61%（N= 190） 9.8月: t% p8 t8 e, G, F
11.2月 无0 A, B! w e1 `
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强! x3 ^' k q( x! V' X
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
2 L9 z, Y- L% e& k ZAlectinib/CH5424802 ALK阳性
! T7 |1 T; ?* _* ?' U3 e2 r7 ICrizotinib耐药* B- M- A8 n1 z. g3 o$ K5 Q) @
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
f: y! M; C" i5 K54.5%（N= 47）5 b. [! a, H( f8 H+ K: O; F" V0 N' n
59.5%（N= 37） 12月
% {" b% e u3 z& l% w>4月' u( K9 j8 S0 L: U" x. V9 t) f
5月 强" R# t" |* ~! f* L6 u8 T
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
]8 M( P+ m9 o5 X注：) C. {0 s/ Q6 K) U
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/& l5 h$ t/ _ k+ K1 Z
* K6 N9 X0 k6 e5 i& n- `& r1 h5 z6 @+ h6 }& y& N
! U8 R3 h! C8 d9 s' d2 S
6 ]8 x/ Y& L; _+ n5 b7 H$ z
; {" c& q+ S+ P/ i0 S! y
( c& L) X1 q6 t, j9 w4 }; G) N . E; B# t& r2 s8 q- ^# Q
3、副作用比较
$ b! R# @3 p" I9 C0 l3 k. _: B0 Y（1）Crizotinib/克唑替尼
7 W" B* I% M. `在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。) e' h9 g8 A5 \% P& E: L8 {; C8 }
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。" l" @! M! a j# \
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
1 T/ ?" z8 I( m（2）AP26113/ b, L' a6 o7 a
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
( _9 q( X4 u n# N7 d! { 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。7 `5 n& E1 c* W1 _: f3 L
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
- z2 d4 `! t7 h2 q( w. o& P$ I（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼2 c+ [1 V& i [4 E+ D) ]
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。7 o* q6 c* ?; T5 P( X
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。$ {* K& h; y2 I- P
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
+ E. @ T. ?/ n3 H' F+ I9 R! C$ ^（4）Alectinib/CH5424802
0 Q1 l! x5 F8 D1 x n 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。0 w4 R7 V. N1 x* h
（5）PF-06463922
0 U6 i1 {) m" A# b 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
3 W% L& F% |5 c9 _4、ALK耐药情况
. Y# s T) m" s; S) [" ]4 c U2 `1 r6 i2 H
; k. Z5 |% Z% {7 K: l" E. k- j. F0 l$ {# [/ D ^% z6 t+ ~
' o0 B0 z! ?7 \
8 T& ^0 n: ~2 Q: B& z4 q4 z# N3 r' o2 h+ n- Z7 q$ ]
9 @9 p# y! V4 s( A. Q* h
+ a3 \% a6 T% M# \; n* r% t) b5、靶点比较
1 G( ]+ Z n2 K: z8 \ 2 b" R- h. ~4 S! m8 f
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922+ {7 ^$ j) j7 X
L1196M（最常见） × √ √ √ √
% }9 m* r! s: X1 x, ~G1269A（较常见） × √ √ √ √
c; `9 u. f9 u* vS1206Y × √ √ √ √+ i/ M6 M6 O, G' s7 ]+ ~& n" a
G1202R × √ × × √
; k% N/ [% |3 ^) k1151Tins × × × √ √
) f) c: A' r1 {! Z3 K3 V5 g9 VL1152R × √ × √ √
) U$ O7 w4 H+ u! g6 BC1156Y × √ √ √ √8 a/ X( }: `/ e& U! w
F1174L √ √ √ √ √
/ n/ O+ y6 Z9 q& n: d% z c# a7 s$ UI1171T × √ √ × 缺数据* p% t" t$ L" o g
V1180L × √ √ × 缺数据
$ y" e# P( W" nROS1耐药
) a" P& L6 l$ I. VG2032R × × × √ √
; q- j3 Y2 s: N6 L: Q; L e$ k; ]2 S, d
+ K/ W7 p% Q, M+ M# T4 r9 N0 i6、使用顺序（仅供参考）' ?; v, P$ {2 v- Q6 a
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
* P6 S( _$ @2 I$ z7 F 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。5 {, T1 O3 h+ e0 Z6 J+ I
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
) y9 i, c1 l( m. m7、小结
. I6 R. P" \ e+ `7 f 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
( J+ s3 R5 J5 a+ b' D) X# Z! NCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
1 s7 u5 G) R% h% I- f+ gAP26113 **** **** ** ****
0 a7 O* ^0 `* a$ ]7 Z+ fCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** * Y6 V+ s- I9 T- K1 W% [
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
& A" m2 C2 i% I8 e, `PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证( y7 @, M( \% ~+ d$ f% Y( q
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