探论个人理解：癌症治疗新思路讨论与展望(V160106，终版)

seacat 发表于 2016-2-2 12:39
小剂量CTX一般是口服50mg每天连续口服，并不停止。耐受性高的，有些病例是连续口服30多甚至60多个月。但联 ...

我在考虑一种新的疗法的可能，类似靶向轮换，从免疫视角出发，对全部有效治疗手段进行轮换，以避免耐药或延长周期。
根据免疫识别-活化增殖进攻-负调控刹车收兵的过程，在不同阶段配合不同的免疫调节剂，杀伤和修养交替进行。

梦想飞翔 发表于 2016-2-2 16:36
我在考虑一种新的疗法的可能，类似靶向轮换，从免疫视角出发，对全部有效治疗手段进行轮换，以避免耐药或 ...

这是一个很好的创新。尤其是负调控收兵这条，比较少人留意。通常晚期治疗很少病人会CR，如何处理进攻和收兵的关系？

seacat 发表于 2016-2-2 21:57
这是一个很好的创新。尤其是负调控收兵这条，比较少人留意。通常晚期治疗很少病人会CR，如何处理进攻和收 ...

我理解，很少CR，有可能是因为微环境处于负调控状态，所以我们更多是要打破这种负调控（例如文献里提到的环磷酰胺刺激巨噬细胞让其处于激活状态就是对负调控的一种打破），而当实现CR或接近CR时，可以应用PD1类药物助推CR。

PR了或接近CR，具备条件的话可不可以用创伤较小的局部治疗手段，比如射频消融来实现CR。

另外射频消融介绍说可释放抗原，那么化疗无效时，能否射频消融某几个病灶来实现抗原的释放呢？

seacat 发表于 2016-2-3 10:57
PR了或接近CR，具备条件的话可不可以用创伤较小的局部治疗手段，比如射频消融来实现CR。

另外射频消融介 ...

可以，这方面在2015年前属于手术禁忌，而2016版指南已经认可这样做的积极意义。

关于大小化疗穿插的构想：
根据和探锁老师的讨论，以及结合一些文献（如《化疗药物的免疫作用》，百度有2个同名文献，都可以看一下），我想到一种大小化疗的穿插方式。标准剂量化疗，以集中杀伤为目的，随后在淋巴细胞恢复期，采用小剂量吉西他滨和环磷酰胺配合进行第二个化疗周期，这样在杀伤，恢复，去除负调控之间平衡。
我还没有想明白是21天穿插，还是改变吉西他滨的第二次给药时间，就是第八天那次，可否调整为半量或四分之一量，是否可以延后到第15天。考虑到安全性，21天穿插，或第8天减量，更容易尝试。从我家的数据来说，选择第21天穿插可能更好一些。若按21天的周期可供选择的理论上听起来很美的方案是：长春瑞斌+环磷酰胺标准剂量联合用药d1d8杀抗原促进dc识别，小剂量吉西他滨d21杀mdsc同时口服小剂量环磷酰胺一周杀treg。大小疗程均配合危险信号因子增强th1，按需全程布洛芬或激素抑制前列腺素。或长春新碱+环磷酰胺，其中还可降低长春新碱或长春瑞滨的剂量，采用小剂量长春新碱类联合标准剂量环磷酰胺。
发现长春碱类也有口服药，长春瑞滨胶囊（进口有口服诺维本）。这样采用长春瑞滨胶囊+环磷酰胺片进行一个疗程时，可以都是口服药。我查了环磷酰胺口服吸收迅速，也可单次口服600-1200mg，和静脉剂量标准一致。口服诺维本20-40mg，6小时后口服环磷酰胺600-1200mg，就完成了一次强力的杀伤，同时在d3配合危险信号。同时加大饮水量，每天饮水5000ml加速代谢，坚持3-4天。
理论上，长春瑞滨+环磷酰胺有利于促进dc对抗原的识别。关于长春瑞滨和环磷酰胺的用药次序，还需要斟酌。长春瑞滨在这里是增强DC功能的作用，杀伤是次要的。如果先用则通过同步化可增加环磷酰胺的效果。如果后用（考虑剂量ctx d1 2g，nvb d1 d8各30mg），可能更有利于在环磷酰胺杀伤后，增强DC的提呈效应。
诺维本口服30mg时，大约相当于建议剂量的三分之一，应属于小剂量，理论上可增强dc的功能。这个方案可以避免置管，考虑成熟后，我家打算试试看。注意看诺维本的说明书，可以看到，此药有一个相对禁忌，禁止和减活疫苗联用，再结合论文中，该药对dc的增强作用，或许可见端倪。当诺维本遇到减毒疫苗，会引起全身性疫苗反应，严重可致死。
诺维本单药有效率不高，其对减毒疫苗的禁忌，是一个很奇怪的禁忌。胶质瘤家三化（7月11日-15日，环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪+因子，强效缩小），使用了同类药物长春新碱，这一步逆转了化疗应答，最终实现CR。
注：标准剂量环磷酰胺副作用大。

CVD化疗方案（用于恶黑）：
Cyclophosphamide    环磷酰胺   CTX   750mg/m2     i.v.（bolus）  d1
Vincristine        长春新碱   VCR        1.4mg/m2      i.v.（bolus）  d1
Dacarbazine             氮烯唑胺       600mg/m2      i.v.（bolus）  d1    3～4周重

第8天长春瑞滨不减量的好。标准剂量着眼还是尽可能杀伤肿瘤细胞释放抗原以及清除无用和负调节的各种免疫细胞，所以剂量要足够。
21天后免疫系统逐步恢复，负调节的免疫细胞也会跟着恢复，这时低剂量化疗跟上限制负调节。

然后低剂量方案只持续一周似乎时间不够，化疗药物低剂量之后杀伤力会降低，只不过Treg对化疗药物更敏感，所以低剂量仍可杀伤，但口服药物要达到稳定浓度，一般要连续服用一段时间，仅服用一周，药物浓度刚稳定就停止，对负调节细胞的压制不够持续。我认为只要副作用耐受，肿瘤没有进展，低剂量方案持续21天甚至一个月都是可以的。至于更长使用时间可以再研究，有些老鼠实验显示低剂量CTX更持久抑制Treg并不能使疗效更好，但临床实验里面长时间服用低剂量CTX的确能延长PFS，有些病例可以持续30几个月甚至60几个月，我想除了免疫效果还有持续抗血管生成效果加成。

标准剂量CTX的运用还是很成熟了，至今仍然是乳腺癌术后化疗的标准药物。使用CTX除了多喝水，可以吃些碳酸氢钠片碱化尿液，保护泌尿系统。

seacat 发表于 2016-2-3 23:02
第8天长春瑞滨不减量的好。标准剂量着眼还是尽可能杀伤肿瘤细胞释放抗原以及清除无用和负调节的各种免疫细 ...

探锁的心关于胶质瘤家三化方案的回复：

探锁的心 2016-02-04 02:50:32  
胶质瘤的化疗方案我也问过，我觉得这个方案可能是：一个是保证有效杀伤。这个是靠长春新碱和达卡巴嗪做到的。另一个是对免疫抑制的解除，这个是靠环磷酰胺做到的。因为他家以前试过其他标准方案，所以才直接用到这个偏方。用长春新碱结合烷化剂是老的治疗手段之一，但是与环磷酰胺连用几乎很难见到。
我的感觉是目前临床上最大障碍往往是是直接杀伤和有效抗原释放不足，不是免疫激活（DC激活）的问题。所以一个化疗方案重在有效杀伤。因为已经有了共存免疫，只要有有效杀伤，一般激活免疫是自发完成的。当然，在此基础上再加DC活化等手段一定会进一步提高。不过这些与白介素12相比都显得十分不足（试验对比证实）。

百度百科关于MDSC的内容：
http://baike.baidu.com/link?url= ... htoG0QQdfvOthOpTEQ_
MDSCs靶向治疗
1、应用吉西他滨选择性消除MDSCs；
2、利用全反式维甲酸（ATRA）、维生素A或1，25-二羟维生素D3诱导MDSC的成熟；
3、应用硝化阿司匹林、COX2抑制剂、磷酸二酯酶-5抑制剂等抑制Arg-1、i-NOS和ROS阻断MDSC的功能。
4、使用VEGF特异性的阻断抗体抑制MDSCs的扩增。
化疗恢复期单核细胞的增多，尤其是升白针带来的外周血单核细胞增多，不一定是好事，它们可能是MDSC。
PS. ANICA支持疗法可能与此有关，或是其发挥抗肿瘤作用的因素之一。

根据老师前述试验对比，已知在直接杀伤时，12对DC的活化和数目促进作用大于长春新碱低剂量和环磷酰胺大剂量，那么就剩下一个抑制问题。具体到我家情况，每次强力杀伤后，当白细胞恢复后，肿标就快速反弹，因反弹持续2周以上推测更可能的是抑制因素作用（结合考虑我家病理免疫组化出现pd-l1 90%区域阳性，白片染色试验癌细胞含量我记得是10%不知有关否），结合文献中说，当直接杀伤猛烈时MDSC会在恢复期大量增多，推测MDSC在恢复期病灶处的聚集，可能是我家治疗后反弹的罪魁祸首。化疗应答后肿标先降低后反弹是普遍现象，很少有人直接走向cr，或许在12促识别促激活增殖改变微环境之外，恢复期mdsc和treg的负调控，即人自身的免疫反应收兵机制，也是免疫反应无法彻底的因素？这样理解时，对我家的情况，若行化疗，在恢复期肿标最低点再低剂量杀一次MDSC和Treg，或许值得一试？这样构成大小化疗双剑进攻，或许可以实现免疫反应的持续，减少提前收兵的概率。

结合探锁老师和猫版回复，综上所述，大小化疗的思路逐渐清晰（特别是小化疗增效延长PFS有临床证据支撑）：

• 战前动员：补中益气汤进行免疫动员（重用黄芪加量人参，中药请咨询中医大夫，有禁忌症勿乱用）。
• 大化疗：行临床最有效标准方案配合12
• 小化疗：第21天行小剂量吉西他滨（二分之一或三分之一剂量）和口服低剂量环磷酰胺10天（每天共50mg四次分服，半衰期6小时）配合12
• 支持治疗：维甲酸片+叶酸+甲钴胺+维生素B6支持治疗，或ANICA支持治疗；全疗程支持治疗，特别是大化疗开始的第1-20天期间。
  

本楼内容单独成贴，更新请移步：《免疫视角的轮换构想》

seacat 发表于 2016-2-3 23:02
第8天长春瑞滨不减量的好。标准剂量着眼还是尽可能杀伤肿瘤细胞释放抗原以及清除无用和负调节的各种免疫细 ...

可以考虑延长CTX的使用周期到10天或15。
如果能在实现效果的前提下，留一个身体修养期做为大疗程之间的间隔，可能会更好一点。
口服碳酸氢钠片碱化尿液收藏了。也查询到了有关低剂量CTX抗血管生成作用的动物试验文章。
另外有一个疑问请教：有的文献说使用CTX时如果大量液体可能引起水中毒，这是说大量输液，还是说喝水也会引起这个情况？

梦想飞翔 发表于 2016-2-4 18:48
可以考虑延长CTX的使用周期到10天或15。
如果能在实现效果的前提下，留一个身体修养期做为大疗程之间 ...

CTX对泌尿系统的损害主要是大剂量（8-10mg/kg）冲击治疗时容易发生，所以才要水化利尿，可能有水中毒的问题。常规剂量静脉滴注，泌尿系统损害发生率低，适量多喝水即可，也不是要喝5000毫升那么多，比平常多一些，多排尿就是。

至于低剂量口服副作用就更低了。低剂量时，主要副作用是轻微的血象下降（白细胞或红细胞降低），容易疲劳，乏力。