探论个人理解：癌症治疗新思路讨论与展望(V160106，终版)

关于肿瘤患者免疫失衡：
通过今天查询的文件得知，射频消融术后，对于肺癌，通过CT半年内看不到影响的显著变化（半年内CT复查无显著意义），但是如果治疗有效，在一周内就会引起CD4/CD8比值的变化，细胞免疫功能增强。在这篇文章中，详细的从免疫角度，分析了射频消融术后对机体免疫失衡的纠正。这个文章特别是指出了在治疗前，肺癌患者明显的系统性的免疫失衡。这个文章，我更关心的是，证实肺癌患者，系统性的免疫失衡，建议有空的都看一下。
有几个要点：
1.th17促进了肿瘤区域淋巴和血管生成，促进转移。th17在瘤区的增强是免疫失衡之一。
2.treg cd25+细胞的增多，瘤区免疫抑制，是免疫失衡之二
3.瘤区th1功能下降，外周血液系统th1功能下降，此免疫失衡之三
4.瘤区th2功能上升，外周th2上升，此免疫失衡之四。
同时提示我们，仅仅CD3 4 8染色，仅仅肿瘤区域淋巴细胞高度侵润，可能不能证明抗肿瘤免疫处于优势地位，即便瘤区免疫细胞高度侵润也可以出现进展和转移。或者说，虽然有抗肿瘤免疫，但是还可以处于一种严重的失衡抑制状态。如果这个文章是可信的，纠正癌症患者的系统性免疫失衡，可能具有重要意义。这有可能提示我们，肿瘤的进展，和免疫系统失衡的逐渐加剧有关。这个失衡又是来自肿瘤的进展带来的免疫抑制增强。或许，这也是艾灸和蜂疗等起效的原因之一，免疫失衡被拉回来。
外周血NLR（很不精确） T亚群CD4/CD8（有点精确） 都一定程度反映了Th1和Th2的平衡情况，更精确的话，可以更加具体的针对Th1、Th2、Th17、Treg，以及IL-10、IL-12、IL-17进行检测。
如果免疫在癌症的治疗中是发挥关键作用的，那么关注病人免疫状态的变化，将是非常重要的一种预测因子。这个方面我以前只是猜想，这个文章综述了这方面的临床和解剖学证据。我另外一个猜想是：如果能够干预系统性免疫失衡，可以阻止或减缓转移的发生。
http://wenku.baidu.com/link?url= ... oq8iiXNuPWj7nBI7vVm

如果瘤区的情况，真的是存在复杂的免疫抑制环境，那么“免疫诱导”可能是有意义的。即看到肿标升高，预防性雾化或注射卡介菌多糖核酸注射液，可能是有意义的，有利于改变、阻止或延缓免疫向Th2漂移而造成转移或复发。这一点，可能会改变治疗路径选择，或许可以随时按照主流经验执行治疗计划并行诱导，或许不用等待出现“自发缓解”的症状再行诱导。

关于免疫与化疗的新思考：
文章1：《ABV方案化疗对艾滋病相关晚期卡波氏肉瘤外周血CD4淋巴细胞的影响》
文章2：《肺癌射频消融术后CD4_T细胞亚群改变研究进展》
（以上两个文章可百度下载阅读）
文章1里晚期艾滋病肉瘤化疗起效。这不仅是让深思特异性免疫与化疗存在性的先后，还告诉我们，CD4可能是化疗是否有效的判断指标之一。如果没有发生骨髓抑制（或许即便骨髓抑制但是淋巴细胞已经恢复正常数值），那么CD4的计数和基准对比，或可以提前反映化疗是否应答。这样的话，我们不需要等2个月的CT，也能对没有敏感肿标的病例，预先估计化疗是否应答。将这个结果，联想射频消融后CD4增加的文章，CD4增加，或许是某种治疗手段是否应答的先期预测因子之一。

但近标记CD4+细胞不能分辨是否T-reg。

目前使用的一些免疫助剂如IL-2、卡介菌多糖核酸都是双向调节，会增加CD4+CD25+ T-reg。老鼠实验提示这些免疫助剂加低剂量CTX（环磷酰胺）能减少免疫助剂产生的T-reg，而抗肿瘤效果联合组高于低剂量CTX组。

那么确认免疫起来后，能否使用卡介菌多糖核酸或IL-2+低剂量CTX作为一种维持治疗手段，毕竟低剂量CTX的耐受性相当好。CTX除了清除T-reg，也有抗血管生成作用，这个方案有增强免疫监视和血管抑制双重作用。

seacat 发表于 2016-1-31 13:50
目前使用的一些免疫助剂如IL-2、卡介菌多糖核酸都是双向调节，会增加CD4+CD25+ T-reg。老鼠实验提示这些免 ...

这个思路挺好。不知低剂量ctx对treg以外的免疫细胞，杀伤情况如何

梦想飞翔 发表于 2016-1-31 19:32
这个思路挺好。不知低剂量ctx对treg以外的免疫细胞，杀伤情况如何

已有临床实验显示晚期肿瘤患者连续口服小剂量环磷酰胺后外周血 Treg 数目显著下降，NK 细胞的杀伤力和 T 细胞增殖活性增强，其他类型白细胞数目无明显改变。

化疗药物的免疫调节作用.pdf (1.09 MB, 下载次数: 58)

2016-2-1 10:53 上传

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低剂量环磷酰胺联合参一胶囊治疗晚期非小细胞肺癌.pdf (282.12 KB, 下载次数: 51)

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低剂量CTX联合伊玛替尼、IL-2.pdf (562.31 KB, 下载次数: 50)

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seacat 发表于 2016-2-1 10:59
已有临床实验显示晚期肿瘤患者连续口服小剂量环磷酰胺后外周血 Treg 数目显著下降，NK 细胞的杀伤力和 T  ...

这个信息非常重要。
这里边提到了吉西他滨小剂量具有抑制髓系免疫抑制细胞的功能，环磷酰胺口服小剂量具有杀伤Terg且不影响其它免疫细胞的功能。二者小剂量均可与免疫治疗进行配合。
探贴中提到吉西他滨（建择）抗恶液质，或许在微观上与此有关。低剂量时，副作用减轻且杀灭了抑制性免疫细胞。
那么低剂量吉西他滨静脉注射联合低剂量环磷酰胺口服，不知可否起到最大杀伤抑制性免疫细胞的作用，同时再配合白介素12进行效应免疫细胞的增殖，实现对癌细胞的免疫进攻。

关于文中所述小剂量，不知道有否数据？
我所知道的数据是这样的：
吉西他滨小剂量：正常剂量的二分之一或三分之一，1,4天应用，或继续1,8天应用。
环磷酰胺口服小剂量：每天50mg，连用二周停用2周。
此构成21~30天的一个治疗周期。在免疫治疗视角下，治疗周期后可以穿插修养周期，具体间隔根据应答、副作用、身体恢复情况综合判断。

关注中。谢谢分享！

小剂量CTX一般是口服50mg每天连续口服，并不停止。耐受性高的，有些病例是连续口服30多甚至60多个月。但联合用药，则再要观察，乳腺癌的一个低剂量化疗方案是MTX（甲氨蝶呤）+CTX，MTX是2.5mg每次，一天两次（大约是正常剂量一半），每周2天，一般是开始两天，CTX是每天50mg一直吃。

新找到一篇论文，介绍小剂量化疗的免疫效应还有与免疫治疗联合
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.27801/full
英文的，比较长，还没仔细看完。

化疗药主要介绍CTX和紫杉醇，另外提到低剂量吉西他滨并不减少Treg，但增加CD8+T细胞和NK细胞活性。
文章也介绍了IL12跟化疗联合。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3494618/
单独低剂量CTX联合IL12的老鼠实验
剂量是50mg/kg 每周3次，这个老鼠剂量对人来讲太大。